Jesús Eduardo Meza
B.
Pediatra –
Neumonólogo
Universidad de Carabobo – Valencia -
Venezuela
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS - VSR - y - SU
RELACIÓN CON PROCESOS RESPIRATORIOS RECURRENTES EN EL
NIÑO
CONSIDERACIONES GENERALES
Y ACTUALIZACÓN DEL TEMA:
Entendemos como procesos respiratorios
recurrentes en el niño, a todas las manifestaciones clínicas respiratorias
evidenciadas en los primeros años de edad y cuyos principales signos y síntomas
están dados por : tos, en muchos casos solo nocturna, en otros diurna y
nocturna, o luego de ejercicio físico, reír o llorar, puede o no,
estar acompañado de rinorrea acuosa, la cual puede hacerse más densa en su
contenido o aspecto físico, variando en oportunidades de coloración, desde una
secreción clara hasta una amarillo verdoso; la fiebre puede hacerse
presente aunque un gran número de niños no la presentan al momento de la
consulta. Todo es mas observable, luego de superados los primeros meses
de edad; aunque en familias numerosas, las manifestaciones
clínicas pueden iniciarse en sus primeros días de nacido,
igualmente, en casos donde el niño requiere ser ubicado en un
"maternal" u hogares de cuidado diario; lo habitual es, que estos
procesos respiratorios acompañen al niño en sus primeros años de vida.
Haremos explicaciones fisiológicas y
fisiopatológicas para tratar de mostrar tanto para los médicos que se
inician, como a los pediatras generales, las razones hasta ahora
existentes, para que este cuadre clínico, sea un hallazgo tan frecuente en la
edad pediátrica, no importando las condiciones socioeconómicas, educativas y
culturales de la familia a la cual
pertenece
La literatura mundial está llena de artículos en
los cuales se le atribuye la responsabilidad de los procesos respiratorios que
padecen los niños, a afecciones relacionadas con alergias; se ha
difundido por años a la población general, y, así lo manifiestan los
familiares, que las "Alergias respiratorias" representan la
primera causa y por ello acuden a las consultas y refieren que traen al
niño "por problemas de alergia" en otros casos, médicos, le han hecho
el diagnóstico de: Alergia, Rinitis alérgica, reflujo gastroesofágico, niño
catarroso, intolerancia a la lactosa, otros con intolerancia a múltiples alimentos,
en algunos casos el problema es atribuido según familiares a
"baños muy prolongados y/o nocturnos", bañarse y no secarse el
cabello, andar descalzos, arreglos en la casa que origina mucho polvo,
alimentos ingeridos por la madre durante la lactancia etc., lo que
trae como indicación terapéutica al niño, la prohibición de alimentos y/o
actividades físicas y recreativas por años.
Quisiera hacer algunas consideraciones, muchas de
ellas, recientemente explicadas, que nos pueden ayudar en la comprensión del
conjunto de hechos que ocurren en el tracto respiratorio del
niño, la mayoría, relacionadas con el sistema inmune y su analogía con la
infección por Virus respiratorios, los cuales logran alterar la funcionalidad
del Epitelio respiratorio por años y desencadenar los Procesos respiratorios
recurrentes del niño, quedando en algunos casos, todas las causas tanto las
diagnosticadas por médicos como las creencias familiares, para explicar
las exacerbaciones del proceso.
El
sistema Inmunológico ha sido tradicionalmente dividido en dos componentes:
Inmunidad Innata e Inmunidad Adaptativa o adquirida (1) Ruslan Medzhitov, Ph.d., and Charles Janeway, Innate Immunity The new england journal of medicine. August
3. 2000 ) El componente adaptativo, se
organiza en torno a dos clases de células especializadas, células T y
células B; cada linfocito, muestra estructuralmente un único receptor
para antígenos
Dado que la variedad de receptores en toda la
población de linfocitos, es muy grande y muy diversa; el tamaño y la diversidad
de estas células y sus receptores, aumentará la probabilidad de que un
linfocito se encontrará con un antígeno, el cual se unirá a su receptor,
desencadenando así, la activación y multiplicación de ese linfocito con
su único receptor específico. Este proceso denominado selección clonal,
será el responsable de la generalidad de las propiedades básicas, del sistema
inmune adaptativo.
La expansión clonal de linfocitos en respuesta a
una infección (1) es absolutamente necesaria, para la generación de una
respuesta inmune realmente eficiente; sin embargo, este proceso toma entre tres
y cinco días, para que un número suficiente de clones, sean
producidos y se hayan transformado en células efectoras, lo que le da
tiempo suficiente para que los patógenos inicien su acción dañina al huésped.
Antes de explicar cómo funciona el sistema
inmunológico del tracto respiratorio, ante una agresión (Virus, bacterias,
hongos, partículas extrañas etc.) expondré, parte del mecanismo con el cual
venimos dotados desde el nacimiento, lo que se ha conocido como la primera
línea de defensa contra los agentes infecciosos; La piel
es la primera barrera que han de franquear los microorganismos
invasores. Cuando está intacta, es impermeable a la mayoría de los gérmenes;
sin embargo, publicaciones recientes (2) (Structure, function and diversity
of the healthy human microbiome The
Human Microbiome Project Consortium Nature 486, 207–214 (14 June 2012)-- nos hablan de la cantidad y
distribución de bacterias en nuestro cuerpo, las cuales permanentemente
tenemos, y, luego de estudios realizados, se cree que desde la vida
fetal, a través de infecciones maternas o gérmenes ingeridos por la madre
durante el embarazo, pasan al líquido amniótico y de allí a la piel del
feto, sin infectarlo, oponiéndose esta afirmación, a la “esterilidad del recién
nacido” como creíamos. Se calcula que una persona adulta puede tener millones
de bacterias en su cuerpo lo que puede representar entre 700 gramos y 2 kilos (
Fig. 1 ) formando parte de nuestros mecanismos defensivos, además glándulas
sebáceas y el sudor crean un pH ligeramente ácido, muy eficaz contra los
hongos; en las mucosas existentes en la boca, nariz, tractos
digestivos, respiratorios y urogenitales, que son epitelios humedecidos por
mucus, esta producción de mucus, colaboran en la eliminación de
microorganismos. La saliva y las lágrimas, contienen lisozima que es una enzima
que favorece la destrucción de la pared de algunas bacterias, el pH ácido
del estómago, y la acción enzimática de los Jugos gástricos e intestinales
destruyen muchos microorganismos; la flora bacteriana autóctona,
contribuye a la defensa, al impedir el asentamiento de otras bacterias
(elaboran sustancias que lo impiden) y la tos, estornudos,
lagrimeo son mecanismos de eliminación de microorganismos constituyendo
todo esto, parte de nuestra INMUNIDAD INNATA;
Fig. 1
Áreas del cuerpo donde la piel
mantiene mayor cantidad de Bacterias
además, el mecanismo efector de la inmunidad
innata, la cual incluye péptidos antimicrobianos, fagocitos y las vías
alternativas del complemento, son activadas de inmediato luego de haber sido
infectado y rápidamente, controlan la replicación del patógeno
infectante, de este modo, detienen la infección hasta que el linfocito pueda
iniciar la lucha contra él. Esta, es una de las acciones fundamentales de la
inmunidad innata; sin embargo, se ha visto que el rol de la inmunidad
innata es mucho más complejo (3) Medzhitov R, Janeway CA Jr. Innate immunity: impact on
the adaptive immune response. Curr Opin Immunol 1997;9:4-9
La distinción principal entre los sistemas inmunes
innata y adaptativas se encuentra en los mecanismos y receptores utilizados
para el reconocimiento inmunológico, de los diferentes patógenos:
bacterias, virus etc., Nuestras células están preparadas para
identificar los gérmenes que penetran a nuestro organismo, esos
invasores, son reconocidos por poseer partículas moleculares propias que
las determinan, son identificados como: Patrones Moleculares Asociados a
Patógenos (PMAP) o PAMP (por sus siglas en Inglés),quienes son, pequeños
porciones moleculares que se encuentran constantemente en la superficie de los
patógenos y al ingresar al organismo, son reconocidos por los receptores tipo
toll (Toll like receptors) y otros receptores de reconocimiento, los cuales
están ubicados en la superficie de nuestras células y han sido llamados
Patrones de Reconocimiento de Receptores (RRP) (por sus siglas en
Inglés) ellos, activan la respuesta inmune innata mediante la identificación de
las moléculas. Lipopolisacárido (LPS) es considerado como el prototipo de
PMAP. Otros PMAP incluyen la flagelina bacteriana, ácido lipoteicoico de
bacterias Gran positivas, peptidoglicano, y el ácido nucleico, además,
variantes normalmente asociado con virus, tales como ARN de doble cadena
(dsRNA) o de cadena simple (ssRNA) (4) Oshansky CM, Barber
JP, Crabtree J,and Tripp R. Respiratory Syncytial Virus (RSV) F and G Proteins
Induce IL-1 alpha, CC and CXC Chemokine Responses by Normal Human
Bronchoepithelial Cells. J Infect Dis. 2010 Mar 5.
PATRONES MOLECULARES
ASOCIADOS A PATÓGENOS ( PMAP O PAMPs
). BACTERIANOS:
Lipopolisacáridos
-
Peptidoglican - Acido lipoteicoico
lipoarabinomanan -
Lipopeptidos
- Manan de los bacilos -
DNA bacterianos -
flagelin bacteriano -
EN
LOS VIRUS
RNA de doble cordón o cadena
(DsRNA) - Otras partículas virales
PATRONES
DE RECONOCIMIENTOS DE RECEPTORES EN ESPECIAL TOLL.
RECEPTORES TOLL CONOCIDOS:
TLR 1 actúa como un dímero
junto al TLR 2
TLR 2 ácido
lipoteicoico, lipoproteínas y otros ( bacterias gran +
micoplasma,
tuberculosis )
TLR 3 ds RNA de doble cordón
y ssRNA de cordón simple ( muchos virus )
TLR 4 lipopolisacáridos: (
bacterias gran negativas, shock séptico, proteína F VSR )
TLR 5 flagelin bacteriano (
E. coli, salmonelas,)
TLR 6 lipoarabinomannan. (
pared celular de los hongos, )
TLR 7 ssRNA cordón
simple ( Virus )
TLR 8 ssRNA cordón
simple ( virus )
TLR 9 DNA bacteriano y/ o
con “C p G”
TLR 10 Coadyuva Inmuno-estimulatorio
CpG
En el
sistema inmune adaptativo, el receptor de la célula T y el receptor de células
B se generan somáticamente durante el desarrollo de las células T y B, de una
manera, que dota a cada uno de los linfocitos con un receptor estructuralmente
único. Motivado a que estos receptores, no están codificados
en la línea germinal, y, no están predestinados a reconocer cualquier
antígeno particular; más bien, un universo muy diverso de receptores se genera
aleatoriamente, y los linfocitos tienen receptores vírgenes; es decir,
los receptores específicos para los patógenos, cuyos epítopos se seleccionan
posteriormente a través de un proceso que explicaremos más adelante, para la
expansión clonal, al encontrar, los antígenos para los que resultan ser
específico.
Estos
receptores útiles, por otra parte, no pueden transmitirse a la siguiente
generación, a pesar de que esto podría dar a la progenie, una
ventaja por su supervivencia, no ocurre, no importando qué tan benéficos
pueden ser. Receptores de antígenos de
patógenos ambientales comunes, tienen que ser reinventados por cada
generación.
Dado
que los sitios de unión de receptores de antígenos surgen como resultado de los
mecanismos genéticos aleatorios, el repertorio de receptores contiene sitios de
unión, que pueden reaccionar no sólo con microorganismos infecciosos,
sino también con los antígenos ambientales inocuos y antígenos propios. La
activación de la respuesta inmune adaptativa puede ser perjudicial para el
huésped cuando los antígenos son antígenos propios o ambientales, ya que la respuesta
inmune a estos antígenos pueden conducir a enfermedades autoinmunes y alergias.
¿Cómo funciona el sistema inmunológico para determinar el origen del antígeno, y
cómo decidir si inducir una respuesta inmune? Estudios recientes, demuestran que el
sistema inmune innato tiene un papel importante en estas decisiones. Durante la
evolución, el sistema inmune innato, apareció antes de que el sistema inmune
adaptativo, y se cree, que alguna forma de inmunidad innata probablemente
existe en todos los organismos multicelulares. En contraste con la inmunidad
adaptativa, el reconocimiento inmune innato está mediado por los receptores de
la línea germinal-codificado, lo que significa que la especificidad de cada
receptor está predeterminada genéticamente. Una ventaja de estos receptores de
la línea germinal-codificada es que evolucionaron por selección natural,
para así, tener especificidad definida, para cada
microorganismo infeccioso
La
membrana alveolar es la superficie más grande del cuerpo en contacto con el
ambiente exterior. Al igual que la piel y la mucosa gastrointestinal, los
pulmones están continuamente expuestos a una serie diversa de microbios y
partículas de materiales orgánicos e inorgánicos. Con la evolución de
la vida, se necesitan estrategias para reconocer el material del ambiente
exterior, y para distinguir los agentes potencialmente nocivos, de
materiales extraños no dañinos. Vertebrados superiores, han desarrollado
dos sistemas de protección interactivos: los sistemas inmune innata y el
inmune adaptativo, como hemos mencionado. El sistema inmune innato es más
antiguo y se compone de proteínas solubles que se unen a los productos
microbianos, y los leucocitos fagocíticos se asemejan a amebas primitivas, que
flotan por el torrente sanguíneo y migran hacia los tejidos en sitios de
inflamación, o, residen en el tejido a la espera de material extraño.
El
sistema inmune innato es siempre activo y receptivo, y está listo para
reconocer e inactivar productos microbianos que entran en los pulmones y otros
tejidos. Su especificidad, es relativamente amplia para hacer el reconocimiento
de estos productos moleculares microbianos.
Los
animales superiores han evolucionado y desarrollado, un sistema inmune
adaptativo de linfocitos que responden específicamente a las señales del
sistema inmune innato, mediante la producción de anticuerpos de alta afinidad a
secuencias de péptidos muy específicos presentados en células especializadas,
células presentadoras de antígeno. Estos anticuerpos opsonisan los microbios y
virus, facilitando su destrucción por los leucocitos en los tejidos y los
ganglios linfáticos. Las citocinas y factores de crecimiento producidos por los
macrófagos y las células dendríticas del sistema inmune innato, desencadenan
las respuestas de anticuerpos especializados del sistema inmune adaptativo.
El
sistema inmune adaptativo tiene un componente de memoria que falta en el
sistema inmune innato. Juntos, los sistemas inmunes innatas y adaptativas le
permiten al huésped, reaccionar al conjunto de agentes microbianos y otros
productos que se encuentran en la vida cotidiana e ingresan a nuestras vías
aéreas (5) Thomas
R. Martin and Charles
W. Frevert. (Innate
Immunity in the Lungs. Proc Am Thorac Soc. 2005)
Las
infecciones en edades extremas de la vida (Prematuros y ancianidad), es casi
imposible obtener una respuesta adecuada; en las edades
avanzadas, no sólo aceleran el proceso de envejecimiento general,
sino también a menudo representan "eventos catastróficos" de la que
las personas mayores no se recuperan totalmente. Por otra parte, estos
dos grupos de alto riesgo definidos por edad, también muestran una respuesta
subóptima a muchas de las vacunas, perjudicando la capacidad para proteger a
estos grandes segmentos de la población.
La
función inmune innata en términos generales, se puede clasificar: en sensor,
activador, y las funciones de regulación, la activación del sensor de las
células inmunes innatas, desencadena el efector y luego la función
reguladora (6) (Mantovani et al,
Journal of Immunology. Volume 41, Issue 9, pages 2522–2525, September 2011). (7)
Junaid Ziauddin and David S.
Schneider
Where Does Innate Immunity Stop and Adaptive Immunity Begin? Cell Host & Microbe, Vol. 12, Issue 4, p521–530 Octuber
2012
Los sensores innatos más conocidos son los
Patrones de reconocimiento de receptores (PRR), de los cuales, los
receptores tipo Toll ( TLRs ) han recibido la mayor atención, importancia y
observación; sin embargo existen otros tipos de receptores que también
cumplen esa función (por ejemplo, las integrinas, los receptores de lectina
tipo C, receptores NOD y los inflamosomas ) son vías del sensor de
igual importancia, tanto por su propia cuenta y/o con TLRs (8) ( Kawai and Akira Toll-like receptors and their crosstalk
with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011 May 27; 34(5):637-50. La expresión de los TLR, al igual
que las moléculas de señalización, en las células mono nucleares de
los lactantes sanos durante los primeros 5 años de vida, tienen un
comportamiento estable y hacen que se produzcan en los niveles del
adulto.(9 ) Tobias R. Kollmann, Ofer Levy, Ruth R., and Col. Innate
Immune Sensing by Toll-like Receptors in Newborns and the Elderly
Immunity. Nov. 16, 2012; 37(5): 771–783 NIH public access.
Aunque, la expresión de TLR y de señalización en la vida temprana parecen
similares a la expresión y señalización en adultos, la producción mediada
por TLR de moléculas efectoras inmunes innatas tales como los radicales de
oxígeno, se reduce notablemente en la vida temprana. (10) Chang BA, Huang Q, Quan J, Chau V, Ladd M, Kwan E,
McFadden DE, Lacaze-Masmonteil T, Miller SP, Lavoie PM. Early inflammation in the
absence of overt infection in preterm neonates exposed to intensive care. Cytokine. 2011;56:621–626. (11) De Paepe ME, Hanley LC, Lacourse Z, Pasquariello T,
Mao Q. Pulmonary parrticipants in bronchopulmonary dysplasia? Pediatr. Dev. Pathol. 2011;14:20–27. [PubMed]
La respuesta de los lactantes prematuros para los
radicales de oxígeno; por otro lado, es exagerada; por la poca o nula
producción de superóxido dismutasa (SOD I –II –III) en especial la SOD II, y
como consecuencia de ello, disminución de la posibilidad de eliminación los de
radicales libres de oxígeno producidos.
En muchas circunstancias, prematuros requieren del suministro de altas
concentraciones de oxígeno, que si bien, en la mayoría de las
oportunidades, no llegan a desarrollar displasia bronco pulmonar,
esas altas concentraciones de oxígeno usadas, le causan lesiones epiteliales,
que pudiesen favorecer posteriormente las infecciones virales a tempranas
edades; para complicar aún más esta acción dañina sobre el epitelio en los
bebés prematuros; los radicales de oxígeno originan señal a través
de TLR2 (Paul -Clark et al. , 2009) y aumentan la
sensibilidad de TLR8 (12) Catherine
M Greene, et al. , 2009 Toll Like recptor in deseases of the Lung Royal College
of Surgeon Ireland), mientras que en los fosfolípidos de membrana,
oxidados por los radicales de oxígeno, la señal es a través de TLR4 Estos
mecanismos empeoran aún más la inflamación ya que dañan el tejido, como hemos
mencionado
Recordemos
que el árbol traqueo-bronquial, está poblado por múltiples tipos de células
entre las cuales: basales, ciliadas, secretoras, serosas, células en cepillo, (también
denominadas células colinérgicas quimio sensoriales), las células solo
quimio sensoriales y, las células neuroendocrinas. Dentro de todas
estas células, las basales, ciliadas y secretorias constituyen la mayoría,
aunque en el epitelio traqueo-bronquial, según el tipo de lesión que
sufra, tendrá una población celular de las que denominamos pro
Inflamatorias: células dendríticas, granulocitos, linfocitos y macrófagos,
quienes cambian su función y cuantía según la lesión
ocasionada al epitelio (13) P G Holt, B W Robinson, M Reid, U R Kees, A Warton, et
all Extraction of immune and inflammatory cells from human lung parenchyma:
evaluation of an enzymatic digestion procedure. Clin Exp Immunol. Oct 1986;
66(1): 188–200. Podemos decir, que el epitelio de las vías
aéreas, representa la puerta de entrada para todas las sustancias y
microorganismos que ingresan en forma inhalada; pero él dispone, de barreras
físicas y una amplia gama de receptores y compuestos anti microbianos,
que, forman o constituyen su sistema inmune innato, muchos de los receptores
conocidos incluyendo los Toll like (TLRs) y los (NLR) por sus abreviatura
en Inglés para NOD Like Receptors (Nucleótido Oligomerización Domain) todos
ellos se expresan en el epitelio de las vías respiratorias, y, regulan la
producción de Citoquinas pro inflamatorias y quimoquinas tales como
IL-6, CXCL8, IL-1R, GMCSF G-CSF, para de esa forma, defenderlo de los
microorganismos que lo afectan directamente y al mismo tiempo reclutar células
inmunológicas como Neutrófilos y Linfocitos T al sitio de la infección.
El epitelio de la vía aérea también produce
una serie de proteínas antimicrobianas: las Lisozimas, lactoferrinas,
mucinas, proteínas catiónicas, como las más conocidas. En la medida que
las vías aéreas son estériles, la interacción con microorganismos, causa una
respuesta inflamatoria, esta respuesta puede ser debido a un efecto citopático
directo causado por el microorganismo y/o, como resultado de la
respuesta del huésped al organismo invasor.
El
inicio de la señalización inmune, puede ser activado por bacterias intactas,
virus u hongos, o más comúnmente por los componentes de
estos organismos que se desprenden y pueden tener acceso a la
superficie o receptores intracelulares. (14) Dane Parker1 and Alice Prince AJRCMB Press. Publicado el 17 de febrero de 2011). Por otra parte, la organización de
la respuesta Inmune adaptativa, (la cual separo transitoriamente de la
inmunidad innata, para quizá, obtener una mejor comprensión por parte del
lector de todo cuanto puede ocurrir en el organismo, en nuestro caso en
las vías aéreas) desde el punto de vista celular, está totalmente organizada,
para de esta manera, mantenernos sin afección que ponga en peligro nuestra
existencia.
Linfocitos T y B. Son las células encargadas de
la defensa específica dentro del sistema inmune; presentan receptores en su
membrana (el TCR en los linfocitos T y los anticuerpos en los linfocitos B).
Los linfocitos T y B se originan en la médula ósea a partir de un progenitor
linfoide común. La diferenciación hacia linfocitos B se produce en la médula
ósea, pasando por distintos estadios (célula pro-B, célula pre-B, célula B
inmadura, linfocito B maduro), que es posible diferenciarlos gracias a la
expresión de moléculas de membrana. Los linfocitos T maduran en el timo, y al
igual que los linfocitos B, pasan por distintos estadios caracterizados por una
expresión diferencial de marcadores típicos. Ambos tipos de linfocitos sufren
procesos de selección durante el transcurso madurativo, eliminando (por
apoptosis) o dejando sin respuesta (anérgicos) a linfocitos autorreactivos. (15) Fundamentos de Inmunobiologia Fernando García Tamayo
Universidad Nacional Autónoma de Méjico.
Los linfocitos B se clasifican en dos
tipos: B-1 (producen anticuerpos IgM sin ayuda de los linfocitos T y se
subdividen en B-1a y B-1b) y los B-2 (los convencionales). En la década de
1970, los linfocitos T fueron identificadas como las primeras células
encargadas de la coordinación de la respuesta defensivas que se describieron
para entonces. Ya, a finales de esa década, se los clasificaba en 3 subgrupos
según su capacidad funcional: los linfocitos T citotóxicos (Tc), con capacidad
efectora; los linfocitos T helper (colaboradores o ayudadores) (Th),
encargados de coordinar la acción efectora de los diferentes tipos celulares, y
los linfocitos T supresores (Ts) hoy T reguladoras (Treg) encargados de
desmontar la respuesta inmune una vez vencida la infección; por ello,
decimos que las células Treg, juegan importante papel en el mantenimiento
de la homeostasis inmune, la prevención de la auto inmunidad, la moderación
de la inflamación, con una reducción al mínimo del daño colateral al tejido (16)
Laurie
A. Dempsey Nature Immunology 14,1023 (2013)
La respuesta inmune frente a antígenos extraños,
requiere una coordinación perfecta de todas las células que participan en las
diferentes fases de esa respuesta. El objetivo de la respuesta es la
destrucción rápida de los microorganismos, pero debe garantizar la mínima
repercusión sobre la totalidad de las células y tejidos del organismo, como
hemos mencionado
Los linfocitos T, fundamentalmente, llevan a cabo
la regulación de este proceso. Se denominan células colaboradoras a las células
encargadas de coordinar la respuesta inicial. Se conocen 3 tipos de
células colaboradoras o células T ayudadoras (en inglés helper): el Th1, Th2 y
Th17. La hiperfunción de las Th17 está asociada a enfermedades como la artritis
reumatoide debido a la hipersecreción de la citoquina con mayor efecto pro inflamatorio:
la interleucina-17 (IL-17)
Las células Th1, Th2 y Th17, además de
colaboradoras, tienen funciones supresoras de las otras respuestas, ya que son
mutuamente antagónicas. Igualmente se ha descrito muy recientemente que las
células T reguladoras, tienen un papel importante en la coordinación de
los primeros pasos de la infección vírica de modo directo y al mismo tiempo, de
forma indirecta, induciendo, a través de la secreción del factor de crecimiento
transformante β, (GFT β) la diferenciación de las Th17 (Células
colaboradoras (TH1, TH2, TH17) y reguladoras (Treg, TH3, NKT) en la artritis
reumatoide (17) Antonio Serrano Her
nández a
Sección de Autoinmunidad, Servicio de Inmunología, Hospital 12 de Octubre,
Madrid, España
El sistema inmune, a través de la inmunidad
innata y la inmunidad adaptativa, es el encargado de protegernos frente a
agresiones de cualquier tipo (generalmente microbianas) que puedan afectar las
células o los tejidos. La respuesta defensiva más eficaz es la que lleva
a cabo la inmunidad adaptativa, que permite la identificación y eliminación de
los microorganismos y moléculas extrañas, como consecuencia de la
actividad coordinada de cientos de células con funcionalidades distintas.
El proceso de la respuesta adaptativa consta
de 5 fases:
°- Reconocimiento del antígeno extraño
°- Identificación, activación y expansión de
células con moléculas que
reconocen
específicamente a ese antígeno, dando lugar a
clones antígeno-específicos.
°- Diferenciación de las células en reposo a
células con fenotipo efector
°- Desarrollo de la respuesta propiamente dicha: Las
células o sus productos, inactivan y
eliminan a
los patógenos
°- Inactivación de las células efectoras una
vez resuelta la situación
Recordemos: la puesta en marcha del
proceso requiere una coordinación perfecta de todas las células que participan
en las diferentes fases, de modo que, la destrucción de los
microorganismos sea rápida, pero que garantice la mínima repercusión de esa
respuesta sobre la totalidad de las células y tejidos del
organismo. (18) E.
Fernández Mastache, A.
González Fernández, S.
Lorenzo Abalde Linfocitos T y B. Clasificación.
Receptores. Generación de diversidad: mecanismos moleculares.
Capacidades funcionales : Medicine, ISSN
0304-5412, Serie
9, Nº. 33, 2005
Los linfocitos T o células-T pertenecen al grupo
de leucocitos que son conocidos como linfocitos. Estas células tienen núcleos
de forma ovoide que ocupan la mayoría del espacio intracelular. Los linfocitos
T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo
el 70% del total de los linfocitos que segregan proteínas o citoquinas. También
se ocupan de realizar la cooperación para desarrollar todas las formas de
respuestas inmunes, como la producción de anticuerpos por los linfocitos B.
Se diferencian de los linfocitos B y de las células NK (o célula Natural
Killer, en español "asesina natural") por poseer un receptor especial
en la superficie de la membrana, el Receptor de linfocitos T (también llamado
TCR, por su denominación en inglés T Cell Receptor).
La denominación de estos linfocitos como
"T" se debe a que su maduración tiene lugar en el timo (órgano
linfoide que constituye uno de los controles centrales del sistema inmunitario
del organismo) Los linfocitos T de un individuo presentan una
propiedad denominada restricción CMH: sólo pueden detectar un antígeno, si éste
viene presentado por una molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH) del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una
especificidad dual: el receptor del linfocito T (TCR) reconoce algunos residuos
del péptido y simultáneamente algunos residuos de la molécula CMH que lo
presenta., e implica, que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben
"aprender" a reconocer las moléculas CMH propias del individuo, un
proceso complejo que tiene lugar en el timo.
Puesto que las moléculas CMH sólo pueden
presentar péptidos, por ello exclusivamente pueden reconocer un antígeno,
si viene asociado a una molécula CMH, y sólo podrán reaccionar ante antígenos
de origen proteico (procedentes de microorganismos) y no a otro tipo de
compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni azúcares.)
Las moléculas CMH adquieren el péptido que
presentan en el exterior de la membrana celular, durante o luego de su
propia biosíntesis en el interior de la célula. Por tanto, los péptidos que
presentan las moléculas CMH provienen de microorganismos que están en el
interior de las células, y ésta es la razón por la cual los linfocitos T sólo
detectan microorganismos asociados a células y desencadenan una respuesta
inmune contra microorganismos intracelulares.
Se han descrito varios subtipos de
Linfocitos T, para ello, se ha tomado en consideración el tipo de
receptor (TCR, por su denominación en inglés T Cell Receptor) los
hay con TCR1 de mas reciente descubrimiento y el TCR2; además, estas células
deben unirse al CMH, de los cuales también existen el CMH tipo I y el CMH
tipo II, cada uno con funciones específicas, los que contienen el TCR1,
constituyen una población pequeña de linfocitos, no son circulantes y se
localizan en ciertos epitelios, se han descrito más en el epitelio
intestinal; mientras que los que contienen TCR2 componen la población
mayor que a su vez se subdividen en:
1)- Linfocitos T cito
tóxicos (CTL, por su denominación en inglés) o linfocitos CD8+, ellos
interactúan con el CMH tipo I, de esa forma, reconocen las células infectadas
por patógenos, células tumorales y las destruyen a través de una serie de
moléculas que segregan (Perforinas, Granzinas, Fasl) que activan la apoptosis
de esas células “anormales”
2)- Linfocitos
ayudadores o cooperadores (T helper cells en inglés =Th) o linfocitos CD4+,
son los encargados de iniciar la respuesta inmune, mediante la interacción del
CMH tipo II; cuando son activados, varían nuevamente hacia linfocitos efectores
muy especializados, difiriendo de los otros, por el tipo de citoquinas que
producen (de los tiposTh1, Th2 ).
Las citoquinas son secretadas por varias células
implicadas en la respuesta Inmune, como réplica a un estímulo, y actúan sobre
las células diana que expresan en su membrana receptores específicos para una
citoquina dada.
La unión de una citoquina a su receptor de
membrana, transmite una señal hacia el interior celular, que conduce a cambios
en la activación y expresión de genes. Además, en el suero se han detectado
receptores solubles para las distintas citoquinas, cuya acción es contribuir a
la regulación de la actividad de las mismas. Las citoquinas pueden actuar
sobre muchos objetivos celulares diferentes, con una de las siguientes
acciones:
a) Autocrina, uniéndose a la misma
célula que la secreta; b) Paracrina, actuando sobre una célula cercana
y, c) en algunas ocasiones, con una acción Endocrina, uniéndose a
células distantes.
Los Th1 se dirigen a los tejidos infectados y
colaboran en la activación de los Macrófagos, en vista de que los Th1 segregan
principalmente Interferón γ, los hace muy importantes en la defensa
frente a los microorganismos intracelulares (en este caso Virus) y, en la
inflamación
Los Th2, se ubican en los tejidos linfoides y
contribuyen para la activación de los Linfocitos B; los
Th2 segregan IL - 4; esta Interleuquina, estimula la secreción de IgE,
que a su vez activa los macrófagos; además produce IL - 5 que activa los
eosinófilos, lo que los hace piezas importante en las reacciones
alérgicas y en la defensa contra los parásitos intestinales
3)-Linfocitos T de memoria: son células
que se generan después de la activación de los linfocitos T, por exposición a
un antígeno extraño (un patógeno). Tienen vida larga, son funcionalmente
inactivos, y pueden circular durante meses o años, preparados para responder a
nuevas exposiciones al mismo microorganismo. El objetivo de las vacunas es
precisamente generar linfocitos de memoria (T y B) mediante la exposición a un
patógeno atenuado, de manera que el organismo responda de manera rápida y
eficaz frente al patógeno activo.
4)-Linfocitos T reguladores (células Treg),
anteriormente conocidos como células T supresoras. Su función principal es
eliminar la inmunidad mediada por células al final de la reacción inmune y
eliminar células T auto-reactivas que escaparon al proceso de selección
negativa en el timo.
La diferenciación de los Linfocitos en Th1, Th2,
Th17, no es al azar, sino que depende de los estímulos que reciba
el Linfocito CD4 virgen (Naive) cuando le sea presentado un antígeno extraño
por las Células Presentadoras de Antígenos (CPA) especialmente macrófagos,
linfocitos B y células dendríticas, las cuales han sido denominadas como
“células profesionales presentadoras de antígenos”. La activación de los
linfocitos T y B en reposo para ejercer sus acciones, requiere una serie de
señales, en las cuales intervienen diversas citoquinas.
Activación de Linfocitos B
La activación de un linfocito B en reposo
requiere la unión del antígeno (Ag) al BCR. (B Cells Receptor en inglés). Este
reconocimiento amplifica la expresión de receptores de citoquinas, entre ellas,
la IL-1, producida por los macrófagos, y principalmente IL-4, IL-5,
producidas por los linfocitos Th2. Las citoquinas también desempeñan una
función esencial en la regulación del cambio de isotipo de las Inmunoglobulinas
(Ig) producidas (ej. IL-4 induce el cambio a IgE).
Activación de Linfocitos T
Tras la interacción del complejo CMH-péptido con
el TCR, se desarrolla una señal que resulta en la trascripción de genes,
incluyendo aquéllos que codifican IL-2 y
IL-2R.
(Interleuquin 2 y su receptor). Pero recordemos cuanto acontece previo a esta necesaria
fusión del CMH y el TCR, aunque parezca repetitivo en estos
comentarios que estoy escribiendo. Los
linfocitos T inmaduros, migran desde la Médula ósea al Timo, donde dan comienzo
a la elaboración o producción de receptores para los posibles antígenos;
la mayoría de estos receptores tienen dos cadenas α y β, y se llaman
receptores α / β. En el timo, las células epiteliales y otras células
presentadoras de antígenos, muestran una amplia variedad de compuestos de
péptidos propios, unidos a Moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad, (MHC). Células T con receptores que se unen a estos
complejos con moderada fuerza (avidez) sobreviven (selección
positiva), mientras que las células T con interacciones de muy baja
avidez con los complejos mueren. (Selección negativa)
La
formación, maduración y organización de estas células T, va a dar
como resultado, una serie de células T maduras que son capaces de reconocer a
las propias células de nuestro organismo. Pero un segundo proceso, causa la
muerte de las células T que no reconocen como propias a nuestras células; si
no fuese de esa forma, existiría una auto tolerancia,
lo que pudiese resultar en una enfermedad Auto Inmune; esta población depurada,
compuesta de células T, con receptores de baja y mediana avidez, abandona el timo
para ir a habitar en los órganos linfoides; son las llamadas Linfocitos T
“Ingenuas o Vírgenes” (en inglés T cell Naive) Curiosamente,
los emigrantes del timo, fueron seleccionados para la supervivencia debido a su
capacidad para unirse a péptidos propios con baja avidez , sin embargo,
constituyen la población de células T que se ocupa de antígenos extraños que le
son presentados; el acoplamiento de los receptores, puede inducir no sólo la
activación y diferenciación de la célula T, si no también, apoptosis. (19) Hong Jiang, M.D., Ph.D., and Leonard Chess,
M.D. nejm.org march 16, (2006 )
El
mantenimiento de los linfocitos T en número suficiente y en una composición
adecuada, de los estados de diferenciación y subtipos, es esencial para
la inmunidad efectiva. El sistema inmune ha evolucionado, produciendo, una
serie de mecanismos homeostáticos para asegurar que el tamaño y la composición
del compartimento de células T se mantenga estable en el tiempo. La
citoquina Interleuquina 7 ( IL-7 ) además, juega un papel central en la
regulación de la homeostasis del compartimento de células T. Es esencial para
el desarrollo normal de linfocitos T αβ y γδ en el timo, y,
proporciona señales de supervivencia vitales para las células T tanto ingenua
(naive) y las de memoria de la periferia. (20) Ana Silva,
Georgina Cornish1, Steven C. Ley, and Benedict Seddon. NF-κB
signaling mediates homeostatic maturation of new T cells PNAS Published online
February 18, 2014) El IL-7
es producido, por las células componentes del estroma en la médula
ósea, el timo, y, en compartimientos linfoides periféricos, además,
existe una amplia evidencia de que la producción de IL- 7 es un factor
clave, que determina y limita el tamaño total del compartimento de
células T periféricas
Una de las primeras respuestas detectables de los
linfocitos T a la presentación y reconocimiento antigénico por células
presentadoras de antígenos (CPA) es la secreción de citocinas o citoquinas, en
especial la Interleuquina - 2 (IL-2), la cual actúa como factor de
crecimiento sobre el mismo linfocito T que lo secreta, por tener ésta,
receptores para la IL-2; bajo el efecto de la IL-2, la célula T sufre una
proliferación numérica exponencial, denominada expansión clonal, la cual es el
fundamento de la memoria inmunitaria.
La expansión clonal es seguida por una
diferenciación celular, produciendo linfocitos CD4 (encargados de la activación
de macrófagos, linfocitos B y otras células) y linfocitos CD8 (las cuales
eliminan ciertas «células diana» infectadas y también activan macrófagos en los
tejidos afectados.
La
Interleucina-2 es producida durante una respuesta inmune, cuando un antígeno
(sea una molécula o un microorganismo) es reconocido por receptores antigénicos
sobre CPA (usualmente una célula dendrítica). La presentación y unión de un
pequeño segmento del antígeno, por el CMH, a una célula T por intermedio de su
receptor (TCR) estimula la secreción de IL-2 y al mismo tiempo, la expresión de
receptores de IL-2 (IL-2R). La subsecuente interacción de IL-2 con IL-2R,
estimula el crecimiento, diferenciación y supervivencia de los linfocitos T
vírgenes (naive) seleccionadas por este tipo de antígeno, células ( CD4 +
y CD8 +), por medio de la activación de genes específicos. Esto
asegura que solo la célula T con el receptor específico al péptido antigénico,
sea la activada. Una vez que IL-2 se une a los dominios externos de su
receptor, IL-2R, y los dominios internos son activados, la señal de activación
continúa hasta que el complejo IL-2 / IL-2R es internalizada y degradada. Sin
embargo, cada célula iniciará la replicación de su ADN y pasará por
la mitosis y citocinesis, solamente, cuando un número crítico de IL-2R han sido
expresados y accionados. Además, la activación de las células T, ocurre a
través de la influencia recíproca, tanto del receptor de la célula T (TCR) y de
la molécula CD28, con el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y la
familia de receptores B7 sobre la CPA, respectivamente.(anteriormente se
mencionaba al CD80 y CD86 para realizar esta interacción, hoy se menciona a la
familia de receptores B7 ) Se requieren que entre ellos interactúen,
para la producción de una respuesta inmune eficaz. ( Fig. 2 )
En la ausencia de la Co-estimulación del CD28, las señalizaciones
dirigidas por el TCR resultarán en anergia.
Fig.
2
Desde este punto de activación, las vías de
señalización del linfocito T, ocupan muchas proteínas. Las moléculas
Interleuquina -12 e Interleuquina - 4 juegan un papel importante en la
diferenciación de linfocitos T. IL-12 está involucrada en la diferenciación de
células CD4+ en células Th1, lo cual es importante en la activación de
macrófagos por medio del interferón gamma (γ ) y, la destrucción de patógenos.
A su vez, IL-4 participa en la diferenciación de linfocitos T en sub
poblaciones de células Th2.
La molécula del CD40, es una proteína Co-estimuladora
presente en CPA (un linfocito B, por ejemplo), el cual se une a su ligando,
CD40L (CD154) sobre los linfocitos T, activando a la célula, en especial CD4+.
Esta interacción CD40-CD40L, a su vez, potencia la capacidad de moléculas
Co-estimuladoras sobre las CPA para actuar en la diferenciación de esas células
T.
A nivel pulmonar, las células
dendríticas (CD) ( en inglés DC ) desempeñan
su papel esencial en la defensa de este órgano, motivado a su localización
anatómica, que crea una interface celular funcional, entre el ambiente externo
y el microambiente interno del pulmón; están, en
íntimo contacto con el epitelio respiratorio de la nariz, nasofaringe, tráquea,
bronquios y bronquiolos grandes y pequeños, además con el intersticio alveolar,
a lo largo de la mucosa respiratoria, y, en los alvéolos a
través de las uniones epiteliales, envían sus proyecciones dendríticas
extendidas en el lumen de la vía aérea, donde entran en contacto con los
antígenos (21) Tracy Voss Condon y Col Lung dendritic cells at the innate-adaptive immune
interface: Journal of Leukocyte Biology Volume 90, November 2011); en contraste, en la luz alveolar, predominan
los macrófagos alveolares residentes.
En el
2009, M.M.Yao y Col. Publican un análisis del desarrollo y homeostasis de
las células dendríticas (22) (M. Yao, K., Chu, F. F., Randolph, G. J., Rudensky, A. Y.,
Nussenzweig, M. In vivo analysis of dendritic cell development and homeostasis.Science
324, 392–397. (2009) cuando determinan el origen de ellas en la
medula ósea, con un precursor común con los macrófagos y posibles monocitos,
dando origen a las células dendríticas comunes (cCD) en algunos artículos las
mencionan como mCD ( por decir células dendríticas mieloides) y las
plasmocitoides (pCD); por ello los fagocitos mononucleares derivados de la
médula ósea, presentes en la sangre periférica, reponen las diferentes CDs en
el pulmón diariamente y renuevan la población total de ellas en una semana ( 21
) (Tracy Voss Condon. Journal of
Leukocyte Biology Volume 90, November 2011)
En condiciones de estado estable, conjuntos de monocitos “patrullan”,
en la vasculatura pulmonar, situados de tal manera, que en cuestión de
minutos a horas después de una estimulación inflamatoria, dejan la luz del vaso
sanguíneo, cruza la barrera endotelial, y se dirigen hacia los sitios de
inflamación, donde dadas las señales apropiadas, poseen la capacidad de
diferenciarse en CDs inflamatorias. Las CDs pulmonares, viven en un
estado "inmaduro", en la que exhiben una mayor capacidad para
reconocer y capturar materiales inhalados, principalmente a través de los
procesos de endocitosis mediada por receptores. CDs que han capturado
materiales inhalados, se someten a un proceso de maduración, dejan el pulmón, y
migran a los tejidos linfáticos regionales, donde son capaces de activar
plenamente las células T vírgenes, para el inicio de la expresión de la
inmunidad adquirida (23) Kapsenberg, M. L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T cell
polarization. Nat. Rev. Immunol. 3, 984–993(2003). Cuando las sustancias que ingiere o capta, no
contienen el complemento completo de señales apropiadas necesarias para iniciar
la maduración de las CD, se mantienen en ese estado inmaduro y no pueden
activar plenamente las células T vírgenes, para la inmunidad adquirida .
Más bien, son capaces de inducir tolerancia inmunológica en las células T
inmaduras. Esta doble vía para la activación de las células T inmaduras o
vírgenes, es un aspecto crítico de la biología de las CD pulmonares
y un proceso continuo que ocurre con cada respiración. Estas
características importantes de las CD, condujeron al descubrimiento de la
heterogeneidad funcional entre un variedad de subconjuntos de CDs
pulmonares (24) Iwasaki, A. Mucosal dendritic
cells. Annu. Rev. Immunol. 25, 381– 418. (2007) La estrecha relación funcional entre las poblaciones de
CDs, Macrófagos alveolares residentes, y de Células epiteliales
pulmonares, mantiene la homeostasis pulmonar, regula la inflamación
y las respuestas inmunes innata y adquirida; y, una vez
controladas estas respuestas, revierten al pulmón, a su estado
normal de equilibrio.(25) Holt, P. G., Strickland, D. H., Wikstrom, M. E., Jahnsen, F.
L. Regulation of immunological homeostasis in the respiratory tract. Nat.Rev.
Immunol. 8, 142–152. (2008) Se requieren dos señales para activar
plenamente el programa de la maduración de las CDs, la primera
señal se deriva principalmente a través del receptor de antígeno mediada por
impregnación; mientras que la segunda señal, se deriva del
reconocimiento de moléculas del antígeno asociado, denominado: Patrones Moleculares
Asociados a Patógenos (PMAP) los cuales son reconocidos por los Patrones
de Reconocimiento de Receptores (PRRs), expresada en la superficie de
subconjuntos de CDs pulmonares, en especial las pCD . Estas
células expresan marcadores de superficie CD123, CLEC 4C y BDCA-4, pero no
expresan ni CD11c ni CD14, lo que las distingue de las células dendríticas
convencionales y los monocitos, respectivamente.
Como parte del sistema inmunitario innato,
expresan los receptores de tipo Toll 7 y 9, que permiten detectar ácidos
nucleicos víricos y bacterianos, como ssRNA o ADN CpG; en contraste con otros subconjuntos de CD, que
expresan un perfil amplio de los TLR:. Estas diferencias definen los
tipos de PMAP capaces de activar estos subconjuntos de CDs (21) (Tracy Voss
Condon. Journal of Leukocyte
Biology Volume 90, November 2011.)
Una vez activadas y ya maduras, las células
dendríticas ubicadas en el pulmón, inician el proceso de presentación de
antígeno; esto representa la fase por la cual las células presentadoras
de antígenos (macrófagos, linfocitos B o las células dendríticas
entre otros,) capturan un antígeno y se lo «presentan a los linfocitos T inmaduros, permitiendo
que lo reconozcan. (Vista en la Fig. 2)
Hay dos células presentadoras de antígeno
«profesionales»: los macrófagos y las propias células dendríticas.
Investigaciones recientes apuntan a que las células dendríticas maduran al
encontrar señales de peligro en el punto de inflamación. Estas señales incluyen
las citoquinas inflamatorias IL1 o FNT-α, (Factor
de Necrosis Tumoral alfa) liberadas por los tejidos dañados, o partes de los
microbios invasores, incluyendo endotoxinas, ADN de las bacterias o ARN
bicatenario viral. Esto estimula los receptores de tipo Toll de las células
dendríticas, iniciando la respuesta inmunitaria correspondiente.
Después de atrapar antígenos microbianos, ambientales y propios, las
células dendríticas abandonan las regiones periféricas en dirección a los
órganos linfáticos secundarios. (Vías linfáticas distribuidas en casi todo el
pulmón) Los patógenos que atacan zonas periféricas son transportados por
las células dendríticas en el ganglio linfático más cercano, y, los
que han infectado mucosas oral o nasal, son transportados a las amígdalas
Este proceso de migración celular es dirigido por proteínas reguladoras
llamadas quimiocinas o quimoquinas.
Los órganos linfáticos, los lugares donde se inician
la inmunidad y la auto tolerancia, las células dendríticas forman un sistema
revirado parecido a un laberinto a través de procesos continuos de formación y
des ensamblaje. Allí, concretamente en los ganglios linfáticos, (la región
donde se encuentran los linfocitos T vírgenes), las células dendríticas
presentan su antígeno a las células del sistema inmunitario y secretan factores
de estimulación. Ambas cosas son necesarias para poner en marcha una respuesta
inmunitaria por parte de los linfocitos T adecuados, es decir, los específicos
al antígeno. (26) Zamaneh
Mikhak, James P. Strassner, and Andrew D. Luste Lung dendritic cells imprint T cell lung
homing and promote lung immunity through the chemokine receptor CCR4. Journal of Experimental Medicine August 19.
2013.
Cada
linfocito T colaborador es específico a un único
antígeno. Sólo las células presentadoras de antígeno profesionales (macrófagos,
linfocitos B y células dendríticas) pueden activar un linfocito T colaborador
en reposo presentándole el antígeno. Sin embargo, los macrófagos y los
linfocitos B sólo pueden activar linfocitos T de memoria, mientras que las
células dendríticas pueden activar tanto linfocitos T de memoria como las
células T vírgenes. Las células presentadoras de antígeno son más
eficaces, gracias a que presentan entre 10 y 100 veces más péptidos a la
superficie del CMH que los monocitos o linfocitos B, por ejemplo.
Además de ser los centinelas del sistema inmune, también ejercen una función de
control y supervisión sobre los auténticos agentes de la respuesta inmunitaria
celular. Para ello, una sola célula dendrítica es suficiente para activar hasta
3.000 linfocitos T antígeno-específicos. Por todo ello, son mucho más eficaces
que las otras células presentadoras de antígeno.
Un
requisito previo para la participación de las células T CD4 + en la defensa del
huésped es su reclutamiento en el tejido linfoide periférico, donde estarán
bien capacitadas tanto en respuesta a patógenos como en la homeostasis; de modo
que estas células T antígeno- con experiencia, se colocan
donde es más probable que ocurra reencuentro con un patógeno en las vías
aéreas. Los mecanismos que gobiernan esta distribución estratégica de las
células T en los tejidos no están definidas totalmente, pero se ha observado en
la piel, con las células de Langerhans (células dendríticas de la piel )
en la mucosa intestinal y pulmón; órganos con grandes superficies
epiteliales tales como el intestino y la piel están en contacto constante con
el medio ambiente y están expuestos a los agentes patógenos potenciales sobre
una base regular y por lo tanto necesitan una estrategia de respuesta inmune
eficaz para prevenir las infecciones en estos sitios La singular
estructura y la función de cada órgano determinan sus exposiciones y las
vulnerabilidades a patógenos específicos y hacen que la re exposición a un
patógeno particular es más probable en el mismo sitio y órgano .
Para
hacer más eficiente la acción de células T de memoria, para las
respuestas inmunes basados en la previsibilidad de la re exposición a
un patógeno, estos órganos, establecen en ellos sus propios “ejércitos” de
células T preparadas para los patógenos específicos que con frecuencia los
invaden,. El pulmón también tiene su propia estructura única y ejerce la
función de prepararse, para las posibles invasiones de patógenos
específicos (ejemplos: el neumococo y virus respiratorios, en especial, el de
la influenza), además auto antígenos y de este modo, está acondicionada
para beneficiarse de la organización selectiva de células T para una
mejor actividad defensiva.
Entender
la ubicación de CDs y linfocitos T a nivel pulmonar, es
fundamental para la comprensión de la inmunidad proporcionada por las células
T, en contra de los antígenos y patógenos inhalados; deduciéndose,
que las CDs pulmonares, instruyen a las células T para que se ubiquen en
las áreas más vulnerables del pulmón; de ser así , el impacto
de este hecho sobre la inmunidad de pulmón, reviste mucha importancia. (26)
Zamaneh Mikhak, James P. Strassner, and Andrew D.
Luste Journal of Experimental Medicine August 19 2013.)
Antes de iniciar el análisis clínico y
fisiopatológico de la infección viral más común en la infancia, como es la
producida por el Virus Sincicial Respiratorio, quisiera que
recordásemos, algunos aspectos anatómicos y funcionales de las vías
aéreas, de las cuales ya hemos mencionado algunas en párrafos anteriores. El
conocimiento detallado de la anatomía segmentaria bronquial es indispensable
para entender los patrones de las enfermedades pulmonares y su distribución.
Conocer los lóbulos y segmentos es importante tanto para la evaluación
topográfica como para la orientación en muchos procedimientos diagnósticos y/o
terapéuticos que actualmente se realizan. Cada pulmón está dividido en
lóbulos y cada lóbulo en segmentos. Cada segmento recibe su propio bronquio que
se denomina, bronquio segmentario. La tráquea se bifurca a nivel de la
Carina en bronquios principales derecho e izquierdo. El derecho se divide a su
vez en tres bronquios lobulares superior, medio e inferior, mientras que el
izquierdo se divide en dos: superior e inferior.
La tráquea humana y sus primeros seis generaciones de las vías respiratorias intrapulmonares son predominantemente cartilaginosas; estas vías, se denominan colectivamente como las vías respiratorias “traqueo-bronquiales" .La región traqueo-bronquial se divide en subregiones, la región que se define por anillos de cartílago, representa aproximadamente dos terceras partes de masa de la pared traqueal y forma las superficies ventrales y laterales del tubo de vía aérea. El epitelio en esta región es pseudoestratificado: cada célula está en contacto con la membrana basal. Sin embargo, el alcance de este contacto varía con el tipo de células. La otra subdivisión principal de la vía aérea traqueo-bronquial se denomina la región membranosa y está situado en el lado dorsal del tubo de vía aérea. El epitelio en esta región es bastante diferente de la superposición de la región cartilaginosa. Las diferencias incluyen la composición, la organización, y el origen de esas células. El epitelio traqueo-bronquial está poblado por varios tipos de células que hemos mencionado: basales, ciliadas, secretoras (mucosas y no mucosas), células serosas, células también denominadas células quimio sensoriales colinérgicas, las células solo quimio sensoriales y las células neuroendocrinas. Entre estos tipos de células, basal, ciliado, y secretora constituyen la mayoría de las células en el epitelio. El epitelio traqueo-bronquial también está poblado por tipos de células inflamatorias, incluyendo, células dendríticas, granulocitos, linfocitos y macrófagos, y la frecuencia y la función de estas células, cambiará ante lesiones epiteliales. Por último, algunas células epiteliales están inervadas (células cepillo y células neuroendocrinas), mientras que otras células epiteliales, interactúan indirectamente con procesos nerviosos intraepiteliales. (27) Susan D. Reynolds1, Heather M. Brechbuhl1, Mary Kathryn Smith and Col Lung Epithelial Healing: A Modified Seed and Soil Concept. State of the Art. Proc Am Thorac Soc Vol 9, Iss. 2, pp 27–37, May 1, 2012.
La tráquea humana y sus primeros seis generaciones de las vías respiratorias intrapulmonares son predominantemente cartilaginosas; estas vías, se denominan colectivamente como las vías respiratorias “traqueo-bronquiales" .La región traqueo-bronquial se divide en subregiones, la región que se define por anillos de cartílago, representa aproximadamente dos terceras partes de masa de la pared traqueal y forma las superficies ventrales y laterales del tubo de vía aérea. El epitelio en esta región es pseudoestratificado: cada célula está en contacto con la membrana basal. Sin embargo, el alcance de este contacto varía con el tipo de células. La otra subdivisión principal de la vía aérea traqueo-bronquial se denomina la región membranosa y está situado en el lado dorsal del tubo de vía aérea. El epitelio en esta región es bastante diferente de la superposición de la región cartilaginosa. Las diferencias incluyen la composición, la organización, y el origen de esas células. El epitelio traqueo-bronquial está poblado por varios tipos de células que hemos mencionado: basales, ciliadas, secretoras (mucosas y no mucosas), células serosas, células también denominadas células quimio sensoriales colinérgicas, las células solo quimio sensoriales y las células neuroendocrinas. Entre estos tipos de células, basal, ciliado, y secretora constituyen la mayoría de las células en el epitelio. El epitelio traqueo-bronquial también está poblado por tipos de células inflamatorias, incluyendo, células dendríticas, granulocitos, linfocitos y macrófagos, y la frecuencia y la función de estas células, cambiará ante lesiones epiteliales. Por último, algunas células epiteliales están inervadas (células cepillo y células neuroendocrinas), mientras que otras células epiteliales, interactúan indirectamente con procesos nerviosos intraepiteliales. (27) Susan D. Reynolds1, Heather M. Brechbuhl1, Mary Kathryn Smith and Col Lung Epithelial Healing: A Modified Seed and Soil Concept. State of the Art. Proc Am Thorac Soc Vol 9, Iss. 2, pp 27–37, May 1, 2012.
La función
principal de los pulmones es el intercambio gaseoso. Una columna de aire continua,
comienza en las fosas nasales y la
boca y se extiende a través de la
laringe, la tráquea, y múltiples generaciones de bronquios y bronquiolos, que
en última instancia terminan en los alvéolos. El alvéolo se compone de
múltiples tipos de células y componentes extracelulares (Figura 3) que funcionan como una unidad adherente para proporcionar una barrera entre el ambiente externo y el organismo, mientras que promueve el
intercambio de gases eficientemente. La superficie
luminal de la unidad alveolar está delimitada por las células alveolares de
tipo I que cubren más del 95% de la superficie luminal y las células alveolares
de tipo II que producen surfactante, contribuyen a la reabsorción
de iones y de
líquidos,
además servir como progenitores para
reemplazar las células de tipo I lesionadas .. Los macrófagos alveolares residen en la luz alveolar, y, cumplen papeles importantes en la defensa
del huésped y la homeostasis alveolar mediante la detección y la ingestión de
agentes patógenos y partículas inhaladas, así como sustancias endógenas como surfactante y células epiteliales
desprendidas. Es importante destacar que, el
mantenimiento de la unidad alveolar requiere complejas interacciones
multidireccionales entre los diversos tipos de células presentes. Por ejemplo,
los fibroblastos se comunican con las células
endoteliales y las células alveolares de tipo II, a través de orificios en la membrana basal,
además la secreción de factores de
crecimiento; por lo tanto sirven como un
"nicho" para el epitelio alveolar. Del mismo modo, los macrófagos parecen comunicarse con células alveolares de
tipo II por mecanismos que incluyen señales antiinflamatorias de transmisión a
través de uniones, y, la secreción de citoquinas que promueven la
proliferación de células epiteliales.
Estas funcionalidades, explican
que el FNT-α liberado de los macrófagos alveolares residentes activados,
induzca la expresión epitelial de GM-CSF, que a su vez inicia la proliferación
de células epiteliales de las vías aéreas
y contribuye a la restauración de la función de barrera alveolar. Un
aspecto muy importante a señalar es que existe una unidad entre las células
vecinas, ya que los daños a cualquier
tipo de célula, está inevitablemente
acompañada por una lesión o un cambio de comportamiento a otros tipos de
células. A su vez, la reparación puede ser definida simplemente como la
restitución de las estructuras dañadas de tal manera que la función alveolar se
restaura. Por ejemplo, después de la muerte de células epiteliales alveolares
de tipo I, las células tipo II se propagan, proliferan, y transforman para
reemplazar las células de tipo I perdidas, y restaurar la función de barrera, y
el intercambio de gases eficientemente.(28) Rachel L. Zemans,
Peter M. Henson,
Jan E. Henson,
and William J. Janssen.
Conceptual
Approaches to Lung Injury and Repair Annals of the American Thoracic Society,
Vol. 12, No. Supplement 1 (2015), pp.
S9-S15.
Fig. 3
Alvéolo
pulmonar, sus células y componentes celulares
Reproducido con permiso de la
American Thoracic Society. Copyright
© 2015 American Thoracic Society.
(Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright
© 2015 American Thoracic Society.)
La
respuesta de la mucosa, en particular la respuesta innata, mantiene la
esterilidad de las vías respiratorias inferiores, a través de la limpieza de
los patógenos detectados de manera eficiente, y, rápidamente, ejercen el
control de los efectos secundarios asociados con los neutrófilos y sus
productos; este hecho es crítico, en su utilidad para regular la
intensidad y la duración de la señalización pro inflamatoria iniciado en la vía
aérea. Quizás más que en cualquier otro sitio, la inflamación excesiva, como la
neumonía aguda, se asocia con compromiso respiratorio y debe ser estrechamente
controlada. Así, un mecanismo importante de la inmunidad de las mucosas, es la
activación de los componentes reguladores del sistema inmune innato, que
incluye la expresión del factor nuclear kappa B ( NF -k B ) proteína activadora
1 ( AP - I), factores reguladores de interferón (IRF ) y de la proteína quinasa
activada por mitógenos (MAPK). Por estas razones, el epitelio de la vía aérea representa la primera
línea de defensa del pulmón; células epiteliales de la vía aérea no solo
proporcionan una barrera mecánica para prevenir la infección, sino también
producir quimiocinas o quemoquinas y citocinas como la IL-6, CXCL8, IL-1,
GMCSF y G-CSF que funcionan para reclutar y activar las células
fagocíticas, y de esa forma, erradicar los organismos y células
infectadas (29) AJRCMB Articules in Press. Published on February 17, 2011 as
doi:10.1165/rcmb.2011-0011RT Copyright (C) 2011 by the American
Thoracic Society.
Durante
los últimos cinco años, una variedad de métodos de selección se han utilizado
para identificar los factores del huésped que restringen la infección viral. Algunos
investigadores han utilizado enfoques de detección en todo el genoma, mientras
que otros se han dirigido específicamente a las vías clásicas
antivirales, incluyendo la respuesta tipo I de interferón (IFN). (30) Host
& Microbe 14 , 11 de September 2013 Celular ª 2013 Elsevier Inc. 229 Cell
Host & Microbe.
Aunque al lector
pueda parecer algo extenso la funcionalidad y actividad descrita hasta ahora,
realizadas por las células existentes dentro de las vías aéreas y las generalidades
de nuestro sistema inmune, para el neumonólogo, es de vital importancia por
cuanto su conocimiento, nos ayuda a entender todas las alteraciones que pueden
ocurrir y ocurren dentro de nuestros pulmones, al ser agredidos por
organismos o partículas infectantes en las edades extremas de la vida, a
la vez, entendemos cómo puede una
infección viral, desencadenar complicadas y duraderas reacciones en el aparato
respiratorio, las cuales como decíamos al principio, han sido y seguirán siendo
atribuidas a múltiples factores, cuando es posible que haya solo dos
determinantes: las infecciones virales y la genética del huésped, para
que ocurran todas las alteraciones fisiopatológicas que observamos a diario en
nuestros pacientes pediátricos.
Infecciones por Virus Sincicial Respiratorio
El
Virus Sincicial Respiratorio (VSR) es un virus ARN de cadena simple, (Monocatenario, ssARN)
pertenece al género Pneumovirus, de la subfamilia Paramixiviridae;
posee un manto conformado por una bicapa lipídica en la que se insertan
proteínas que sobresalen de este manto, las cuales, son determinantes en
el tipo de afección que producen en las diferentes etapas de
nuestras vidas. Virus Sincicial
respiratorio humano (VSR) es el agente viral más importante que causa enfermedad
respiratoria pediátrica grave en todo el mundo.
Infección
por el VSR se inicia con síntomas
parecidos al resfriado común, los cuales progresan hacia una
afección del tracto respiratorio inferior en un 25 al 40% de los
niños infectados, resultando en hospitalización para el 0.1 al 1%,
de todos los afectados. Para la edad de dos años, se considera que
todos los niños del mundo han sido infectados al menos 2 o 3 veces. . La
inmunidad inducida por la infección por el VSR generalmente es incompleta, y la
reinfección es común, aunque las infecciones posteriores son parcialmente
restringidas y la gravedad de la enfermedad se reduce.(31) Spann KM, Tran KC, Chi B, Rabin RL, Collins PL. Suppression of the
induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of
human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages. J Virol 2004; 78:4363–4369.
El genoma viral (Fig.4) está constituido por una
hebra de ARN (sARN) lineal, de lo que haremos un análisis más detallado del
comportamiento del VSR a nivel del epitelio y las células del tracto
respiratorio, lo cual nos hace pensar, que como consecuencia de todas
estas alteraciones que él desencadena, pudiésemos encontrar una explicación adecuada
para la recurrencia de los procesos respiratorios del niño en sus primeros años
de vida; ya que hay una falta relativa de información directa y detallada de
las características de la infección por VRS, en cuanto a su propagación, y, la
patología en el tracto respiratorio superior e inferior de los seres
humanos. VSR infecta la capa superficial del epitelio respiratorio
y tiene la capacidad de propagarse a través de las vías respiratorias; sin
embargo, los detalles de la infección por VRS siguen sin estar totalmente
claros, incluyendo si hay una especificidad de la célula ciliadas a la
infección, la extensión de la afección producida por el virus y su relación con
la manifestación y severidad de la enfermedad; igualmente, el alcance de daños
en los tejidos, y, si la formación de sincitios, que son de modo prominente en
las células no polarizados, como se observa in vitro, es importante para
la interpretación de la patogénesis observado in vivo. La estructura del
VSR, codifica para 11 proteínas, de las cuales 9 son estructurales y dos
no estructurales:
- Las
glicoproteínas F y G. y SH (Small Hidrophobic en Inglés )
- Las
proteínas no glicosiladas M, M2-1 y M2-2, que constituyen la capa proteica
entre la cápsula y el manto, denominada matriz viral.
- La
nucleoproteínas N, la fosfoproteína P y polimerasa L, que conforman la
cápsula del virus y se asocian al ARN genómico.
- Dos
proteínas no estructurales (NS1 – NS2) capaces de inhibir la acción del
interferón y que se encuentran en muy pequeña cantidad en los viriones,
pero se acumulan en las células infectadas. (en parágrafos posteriores,
haré mas consideraciones sobre su rol en la infección por VSR )
Fig. 4
VSR
tiene tres proteínas de superficie del virión, que incluyen la G (unión )
fuertemente glicosiladas que es la proteína que permite la unión a la
célula, la proteína F (fusión ), que modula la penetración a través
de la membrana del virus en la superficie celular, y la proteína SH
, que no tiene función conocida.
Una
técnica de cultivo experimental humano primario de las células epiteliales de
la vía aérea, ha ayudado a dilucidar cómo VSR infecta estas células, que son el
principal punto de entrada, para lograr la infección. VSR infecta
preferentemente la superficie apical pero no la baso lateral, de
las células epiteliales de las vías respiratorias. VSR parece preferir
específicamente a las células columnares luminares después de que han
desarrollado los cilios. VSR también se desprende de la superficie apical, y el
batir de los cilios puede facilitar la propagación de la infección a las
células ciliadas vecinas. (32) R. Stokes Peebles, Jr. and Barney S. Graham Pathogenesis
of Respiratory Syncytial Virus Infection in the Murine Model The Proceedings of the American Thoracic
Society 2:110-115 (2005)
La proteína F, o proteína de fusión, que se
encuentra inserta en el manto lipídico, está presente en las distintas cepas de
VSR; tiene un rol fundamental en el ingreso y diseminación del virus a la
célula y permite que el agente pase de célula en célula causando la fusión de
las membranas y la formación de los típicos sincitios de células multinucleadas
que caracterizan a esta infección. La proteína G, que participa en la unión al
receptor celular, es una proteína variable, a diferencia de la proteína F.
Existe un solo tipo de VSR, pero se describen dos
grupos según su composición antigénica: A y B. Además se ha definido 8
genotipos para VSR A y para VSR B, que son variantes virales
identificadas a partir de las secuencias nucleotídicas del gen de la
glicoproteína G; es decir, estas variantes determinan distintos genotipos;
estos genotipos, están diseminados en todo el mundo y en cada epidemia se detecta
la presencia simultánea de varios de ellos, tanto los del grupo A como del B,
en proporciones que varían según año, estación y área geográfica. Se ha
descrito una asociación entre ciertos genotipos virales y cuadros más graves. Infiltración pulmonar masiva de
neutrófilos, monocitos, linfocitos, y, en mucha menor medida, los eosinófilos,
es característico de la enfermedad grave por VRS en los lactantes Las
quimiocinas o quimoquinas liberadas por las células epiteliales infectadas por
RSV son indudablemente importantes en esta infiltración. De hecho, el aumento
de la expresión de IL-6, CCL5, CXCL8 y CXCL10 fue evidente en lavado
broncoalveolar o nasofaríngeo de los bebés que sufren de infecciones por
VSR, en comparación con los controles de la misma edad (33).Rémi Villenavea, Surendran Thavagnanama,Severine Sarlanga,et
all: In vitro modeling of respiratory syncytial virus infection of pediatric
bronchial epithelium, the primary target of infection in vivo PNAS
March 27, 2012 vol. 109 no. 13 5040–5045
Una de
las primeras respuestas del huésped a la infección es la generación de la
respuesta de citoquinas innata inicial. Estas citocinas incluyen los IFNs de
tipo I, de los cuales IFN α- e IFN β - son miembros claves, así como de IFN
λ 1, IFN - λ2, e IFN -λ 3. Estas citoquinas pueden ser
inducidas por la infección viral u otros ADN de doble cadena. El VSR
expresa dos proteínas no estructurales (NS), NS1 y NS2, que reducen la
inducción del IFN de tipo I (IFN α y β), IFN λ1, IFN-λ2, e
IFN -λ 3. Cuando los genes NS1 y / o NS2 se eliminan del genoma del VSR,
la replicación del virus se inhibe en células cultivadas que producen el IFN de
tipo I. Estos resultados sugieren que existe una relación entre la
inhibición NS1 y NS2, de la respuesta de citoquinas, con la
capacidad de controlar la replicación viral.
La interleucina - 12 ( IL - 12 ) e IL - 18 son también parte de la respuesta
inicial de citoquinas innata y se han detectado en las secreciones
respiratorias de los lactantes humanos con infección por el VSR (32) (The Proceedings of
the American Thoracic Society 2:110-115 (2005) En respuesta a la infección por VSR , el epitelio
de las vías respiratorias también produce quimiocinas o quemoquinas, que
modulan la afluencia de células inflamatorias en los tejidos infectados.
Células
epiteliales respiratorias diferenciadas y polarizadas, producen IL-8 y CCL5
(RANTES) (Reguladas en la Activación , células T normales
Expresadas y Secretadas) estas quimioquinas han sido
identificadas en las secreciones de las vías respiratorias de los niños. (34) Spann
KM, Tran KC, Chi B, Rabin RL, Collins PL. Suppression of the induction of
alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of human
respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages. J Virol
2004;78:4363–4369.
Las
quimioquinas identificadas en las secreciones de las vías respiratorias de los
niños que han padecido la infección de origen natural por VSR, son las
ß-quimiocinas CCL3 (proteína inflamatoria de macrófagos-1 [MIP-1]), CCL2,
MCP-1 [MCP-1], CCL11 (eotaxina), y CCL5 (Rantes); se han reportado niveles de
estas ß-quimiocinas en las secreciones de las vías respiratorias, que se
correlaciona con la gravedad de la enfermedad inducida por VSR,
presumiblemente, mediante el inicio de una respuesta inflamatoria
aumentada al VSR, aunque también puede reflejar, la magnitud del estímulo
general antigénico de V S R y por lo tanto ser simplemente un subproducto de la
carga de virus.
Cuando
la primera infección acontece en lactantes menores, en especial los
menores de cuatro meses, puede manifestarse como Bronquiolitis o neumonía, de
tal forma que el VSR causa el 80% de las Bronquiolitis y el 50% de las
neumonías en esa primera infancia.(35) Riny
Janssen, Jeroen
Pennings, Hennie
Hodemaekers, Annemarie
Buisman, Marijke
van OostenHost Transcription Profiles upon
Primary Respiratory Syncytial Virus Infection;, J.
Virol. June 2007 vol. 81 no. 11 5958-5967. Estos mismos autores
consideran, que en los Estados Unidos 0,1 a 2% de los niños a los que se diagnostica
una infección por VSR en la atención primaria, requiere hospitalización;
Entre 4% y 15% de los niños que se hospitalizan y que no tienen factores de riesgo
para enfermedad grave por VSR ingresan a unidad de cuidados intensivos
(UCI); entre 1% y 5% requiere asistencia ventilatoria y, menos de
1% fallece; en cambio, los niños que se hospitalizan por infección por VSR y
que tienen enfermedad cardíaca congénita, enfermedad pulmonar crónica o
en aquellos que son prematuros de menos de 36 semanas de gestación o tienen
menos de 6 semanas de vida, 10% a 40% ingresa a UCI, 8% a 27% requiere
ventilación mecánica y 10% fallece..(35) J. Virol. June 2007 vol. 81 no. 11 5958-5967 Recientemente en 2011, (36)Fariba Rezaee, Laura F. Gibson, Debbie Piktel, Sreekumar
Othumpangat and Giovanni Piedimonte Respiratory
Syncytial Virus Infection in Human Bone Marrow Stromal Cells American
Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Vol. 45, pp. 277-286, 2011. publican un excelente artículo referente
al comportamiento de este virus
cuyos objetivos principalmente se han descrito, para el epitelio
ciliado bronquiolar, pero que la consiguiente patología,
más, que de efectos citopáticos directos, son los resultados desde
el punto de vista de la respuesta inmuno-inflamatoria; que se
caracteriza, por una amplia selección de las células derivadas de
la médula ósea, hacia las vías respiratorias y parénquima pulmonar
(37) Johnson JE, Gonzales RA, Olson SJ, Wright
PF, Graham BS. The histopathology of fatal untreated human respiratory syncytial virus
infection. Mod Pathol 2007; 20:108–119. Además, existen crecientes evidencias
epidemiológicas, sugerentes que las infecciones por VSR en la
vida temprana, predisponen al desarrollo de disfunción respiratoria
crónica, posiblemente relacionada con la persistencia del virus en sí mismo o a
sus efectos en los pulmones en desarrollo. Aunque el tropismo de VSR para las
células epiteliales de la vía aérea es bien documentado, es probable que la
infección no esté siempre restringida en el tracto respiratorio. La viremia e
infecciones extra-pulmonares que se han mostrado en las infecciones
experimentales de VSR en roedores, pudiese ser un fenómeno
frecuente en lactantes y niños pequeños (38)Rohwedder A, Keminer O, Forster J, Schneider K, Schneider E,
Werchau H. Detection of respiratory syncytial virus RNA in blood of
neonates by polymerase chain reaction. J Med Virol 1998; 54:320–327. Estas observaciones implican que células y tejidos
no respiratorios, pueden estar expuestos a VSR, y
que existen objetivos no reconocidos anteriormente para la
infección, que contribuyen para el proceso patológico agudo y / o
crónico, que padecen los niños. Además, si el VSR puede
extenderse a sitios remotos, también podría encontrar ubicación en
células inmunológicamente privilegiadas, extra pulmonares y
en tejidos que permitan en un bajo grado, la infección sub-clínica
a persistir en forma latente y posiblemente la
repetición del cuadro clínico. El microambiente de la
médula ósea , y en particular células del estroma de la médula ( en
Inglés BMSCs ), secretan factores solubles que contribuyen no solo
a la supervivencia, la diferenciación y la proliferación de
células hematopoyéticas, sino que también proporcionan un
nicho de protección tanto para células normales como
anormales (células malignas, VSR), protegiéndolos de las defensas
intrínsecas del huésped (inmunológicas) y de
las extrínsecos (farmacoterapéutico). (39) Meads
MB, Hazlehurst LA, Dalton WS. The bone marrow microenvironment as a tumor
sanctuary and contributor to drug resistance. Clin Cancer Res 2008; 14:2519–2526. El presente estudio se centra en la hipótesis de que las células del
estroma de la médula ósea, son un blanco de la infección por VSR
humano, originando cambios estructurales y funcionales en
ellas, cuando se infectan, participando activamente en la patogénesis
de la enfermedad aguda, y pueden albergar el virus en forma crónica, lo
que permite la persistencia de la infección o secuelas a largo
plazo. (40) Rezaee, Laura F. Gibson,
Debbie Piktel Sreekumar Othumpangat and Giovanni Piedimonte Respiratory
Syncytial Virus Infection in Human Bone Marrow Stromal Cells American
Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Vol. 45, pp. 277-286, 2011.
Ha resultado bastante complejo el dilucidar, la
patogénesis de la infección por VSR a nivel pulmonar por la cantidad de
alteraciones anatomo funcionales que trae como consecuencia esa infección y
además, que a pesar de que epidemiológicamente, es la patología viral más común
en el mundo, ( no hay niño que no la sufra ) es importante reconocer que sólo una pequeña
minoría de los niños infectados por VSR desarrollan enfermedad severa y que la
enfermedad en niños que requieren ventilación asistida, puede ser muy
diferente de la de los niños hospitalizados que no la requieren.
Prácticamente nada se sabe acerca de la patogénesis de la enfermedad en la gran
mayoría de los niños que desarrollan síntomas respiratorios leves y no han sido
evaluados por los médicos, ni enviados al hospital.
Debido
a que sólo unos pocos niños con infección por VSR, se ponen muy mal,
esto hace suponer que los motivos por los cuales se llega a la enfermedad
grave, guardaría relación con que esa pequeña minoría, puedan
ser niños predispuestos por factores hereditarios o adquiridos (41)
Peter J. M. Openshaw
Antiviral Immune Responses and Lung Inflammation after Respiratory Syncytial
Virus Infection. The Proceedings of the American Thoracic Society
2:121-125 (2005) Igualmente, Infección grave por VRS en los primeros 6 meses de
vida, hemos comentado, que a menudo en su evolución, se observan procesos
respiratorios tipo “asma” caracterizados por respiración sibilante
recurrente en la infancia, manifestaciones estas, que desaparecen entre
los 11 a 13 años de edad .(42) Sigurs
N. Epidemiologic and clinical evidence of a respiratory syncytial
virus-reactive airway disease link. Am J Respir Crit Care Med 2001;
163:S2–S6. En el
estudio de Sigurs, se demostró que los niños con bronquiolitis severa por
VRS en la infancia tenían una tasa significativamente más alta de asma en
comparación con los sujetos por edad y sexo, con ajuste de control (11 % vs 0 %,
a la edad de 1 año, 23 % vs 1 % a los 3 años,
el 23% frente al 2 % a la edad de 7.5años). En este mismo
grupo etario, estudiado a los 13 años de
edad, el asma había sido diagnosticada en el 37 % de los sujetos con
bronquiolitis por VRS. (43) Silvestri M, Sabatini F, Defilippi
AC, Rossi GA. The wheezy infant: immunological and molecular considerations. Paediatr Respir Rev 2004;
5:S81–S87. Cada vez se comprueba más, que
los síntomas y signos de muchas enfermedades virales, son causadas no
tanto por los efectos citopáticos del virus, sino, por la
respuesta del huésped a la infección. El pico de la infección viral
a menudo precede al período de enfermedad máxima, que coincide, con la
infiltración celular de los tejidos infectados y la liberación de mediadores
inflamatorios. El papel de l a respuesta inmune excesiva, está
particularmente claro, en la enfermedad causada por el virus Sincicial
respiratorio (VSR). (44) Openshaw
PJM, Tregoning JS. Immune responses and disease enhancement during respiratory
syncytial virus infection. Clinical
Microbiology Reviews (In press)
Cuáles son
los efectos directos del VSR sobre las células y epitelio respiratorio
La
gran mayoría de los artículos publicados en la actualidad referente a la
infección por el VSR, se inician de esta forma: “Infección por el virus Sincicial respiratorio (VSR) es una
de las principales causas de hospitalización infantil y una importante carga
sanitaria y económica en todo el mundo.” Otros la amplían
mas “El virus Sincicial respiratorio (VSR)
es un agente causal importante de infecciones respiratorias severas en la
población pediátrica, en
inmunodeprimidos, niños con cardiopatías importantes y en ancianos. La
infección por VSR provoca una respuesta inmune adaptativa pobre; por lo tanto, las
infecciones ocurren en repetidas ocasiones a lo largo de la vida” (45) Albert P. Senft, , Reed H. Taylor Wanli Lei , Stephanie A. Campbell, et all. spiratory Syncytial Virus Impairs Macrophage IFN-α/β– and
IFN-γ–Stimulated Transcription by Distinct Mechanisms Am J Respir Cell
Mol Biol Vol 42. pp 404–414, 2010
De allí la importancia que hemos dado a este aspecto médico, porque,
por sí solo, puede explicarnos los procesos respiratorios recurrentes en
los primeros años de vida; los cuales
conseguimos igualmente en la literatura mundial, explicados y muy bien razonados,
como producto de diferentes orígenes y etiologías; sin tomar en
consideración en múltiples oportunidades, el aspecto Epidemiológico
(a nivel mundial, todos los niños se infectan con este virus y de
ellos, una cantidad importante, desencadenan un cuadro pro
inflamatorio de sus vías aéreas, similares al asma, la cual, tiende a
desaparecer en el curso de los primeros años de vida).
El período de incubación de la infección primaria
por el VSR es de aproximadamente 5 días; niños hospitalizados con
bronquiolitis, por lo general ya han estado enfermos durante 3 a 6 días; el
virus se replica en los niveles superiores de las vías aéreas, y
permanece detectable durante más tiempo durante la infección primaria que en
infecciones sucesivas; por tanto, es posible que las respuestas elaboradas por
las células T y B se inicien en esos primeros días, y contribuyen a
la enfermedad. La edad y la genética sin duda, afectan el equilibrio de la respuesta inmune
durante la infección primaria.
En el período neonatal, las respuestas Th1 son generalmente
pobres o de corta duración y la producción de IL-12 muy baja. Una
posibilidad es que las respuestas tanto Th1 y Th2 se forman durante la
infección inicial; y que, la edad y la genética del huésped, afecten seriamente
el balance de la respuesta inmune durante esta primera infección, ya que
a las células Th1, el IL-4, le induce apoptosis en el período
neonatal; esto puede ayudar a explicar por qué hay una
tendencia natural hacia las respuestas Th2 fuertes en los recién nacidos,
causando daño inmunológico duraderos y tendencia a las reinfecciones por
este virus.(41) (Antiviral Immune Responses
and Lung Inflammation after Respiratory Syncytial Virus Infection Peter J.
M. Openshaw The Proceedings of the American Thoracic Society
2:121-125 (2005) ). (46) Nele Sigurs, Ragnar Bjarnason,
Fridrik Sigurbergsson, and Bengt kjellman. Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Infancy Is an Important
Risk Factor for Asthma and Allergy at Age 7. American Journal of Respiratory
and Criticaal care medicine volume 161, issue 5 May 2000
Haremos algunas
consideraciones y explicaciones ya observadas, de los efectos del virus,
que nos demuestran cuáles son las consecuencias de la infección sobre las
diferentes células a nivel del tracto respiratorio. VSR,
infecta primero las células epiteliales respiratorias, induciendo un proceso
antiviral mediada por interferón tipo I (IFN) y además de genes inducidos
a través de esos mismos IFNs-; VSR estimula receptores Toll,
(Toll Like Receptor TLR) TLR-4, TLR-2, al mismo tiempo, sensores
intracelulares inducidos por el gen 1 del ácido retinoico
(RIG-I) (abreviación en inglés) y TLR-3, que conduce a la
estimulación de muchos genes pro inflamatorios
dependientes del factor nuclear-kB. Citoquinas y quimiocinas
o quemoquinas, provocadas por acción del VSR, reclutan y activan los
neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos, células dendríticas, y células
T, que además de los macrófagos pulmonares fijos,(Residentes )
producirán mediadores pro inflamatorios tales como: factor de necrosis
tumoral-α ( FNT α) y la ciclooxigenasa (COX) -2, que contribuye a las
alteraciones subsecuentes junto con los otros productos
elaborados y activados por gran variedad de estímulos que recibe durante
la respuesta inmune. La fagocitosis de antígenos sirve como estímulo
inicial; sin embargo, su actividad puede aumentar el daño y
patología pulmonar. Numerosos virus infectan las células epiteliales que
recubren las vías respiratorias y el aumento de la patogénesis se asocia
con la propagación de la infección viral a los alvéolos.
Los
antígenos virales y ácidos nucleicos, se han encontrado
en células alveolares tipo I (AT1) y / o tipo II (AT2) igualmente en células epiteliales, además en material de
autopsia de infecciones mortales con síndrome respiratorio asociado a el
virus Sincicial Respiratorio (VSR), aviar (H5N1) y en virus Pandémico (H1N1) de la influenza A.
Daño a la superficie alveolar y de dificultad respiratoria durante las
infecciones virales a menudo se
asocian con la infiltración de células inflamatorias en los
alvéolos, sin embargo, estas alteraciones, son necesarias para montar
respuestas inmunes antivirales eficaces, que puedan eliminar la
infección. Polimorfo Nucleares (PMN) son reclutados hacia el tracto
respiratorio de forma temprana durante las infecciones
virales, y, pueden contribuir a la respuesta inmune eficaz pero
también puede empeorar la patología. A pesar de su importancia en la patogénesis
viral, se conoce poco acerca de las interacciones entre células epiteliales
alveolares y los PMN en cuanto a su contribución a la respuesta
inflamatoria a la infección viral; además de proporcionar una
barrera entre el aire inhalado y el huésped, el epitelio de las vías respiratorias,
participa activamente en su defensa. Cultivos altamente
diferenciadas de células alveolares tipo I - II (AT1 y células AT2) se
han observado, como expresan citoquinas pro inflamatorias y
quimiocinas, tras la infección con el virus (47) Joanna P. Rzepka1, Anoria K. Haick1, and Tanya A. Miura1
Virus-Infected Alveolar Epithelial Cells Direct
Neutrophil Chemotaxis and Inhibit Their Apoptosis Am J Respir Cell
Mol Biol. Vol. 46, Iss. 6, pp 833-841, jun 2012
En los
macrófagos, una de las vías de estimulación es por citocinas secretadas por
linfocitos T colaboradores y por productos bacterianos. Uno de los más
potentes activadores de macrófagos es el interferón gamma; a esta forma de
activación de los macrófagos se le ha denominado: macrófagos clásicamente
activados (CA- M φ) (abreviados internacionalmente de esa forma); estos
secretan citoquinas inflamatorias que amplifican la respuesta inmune Th1, además
se ha observado la producción de la sintetasa inducible del óxido nítrico (iNOS),
enzima que genera óxido nítrico y que puede dañar las células.
Los macrófagos
poseen una extraordinaria plasticidad y pueden alterar su estado de
diferenciación, en función del cambio de las señales ambientales. El
Virus induce la diferenciación de CA- Mφ con un perfil de citoquinas
Th1, variando con su estimulación para que los macrófagos sean
activados alternativamente (AA-M φ) con un perfil Th2, provocando de esta
forma, la liberación de IL-4 e IL-13, que traerá como consecuencia
AA- Mφ. Por lo tanto, la respuesta innata, mediada por
macrófagos, que se desarrolla temprano en la infección por VSR, antes del
desarrollo de la respuesta inmune adaptativa tipo Th2, puede representar un
intento inicial del huésped para mitigar los daños de pulmón. Por otra parte,
la capacidad del virus para provocar esta respuesta temprana, puede
determinar la gravedad de la enfermedad mediada por VSR. (48) K A Shirey, L
M Pletneva, A C Puche, A D Keegan, G A Prince, J C
G Blanco and S N Vogel Control of RSV-induced lung injury by
alternatively activated macrophages is IL-4Rα-, TLR4-, and IFN-β-dependent
Mucosal Immunology (2010) 3, 291–300;
Los macrófagos son los fagocitos primarios
del pulmón y son fundamentales en el mantenimiento de un
microambiente no inflamado y estéril. Interferones (IFNs) son producto de
la respuesta a infección bacteriana o viral, y activa todos los macrófago para
contrarrestar y eliminar patógenos invasores de manera eficiente. El
virus Sincicial respiratorio, inhibe mecanismos de señalización en
las células epiteliales, mediada por IFN. Se investigó el
efecto de la infección por VRS en la señalización mediada por IFN en macrófagos.
(45) Albert P. Senft1, Reed H. Taylor1,
Wanli Lei1, y Col. Respiratory
Syncytial Virus Impairs Macrophage IFN-a/b– and IFN-gamma–Stimulated
Transcription by Distinct Mechanisms Am J Respir Cell Mol Biol Vol 42. pp
404–414, 2010) estos autores describen como la infección
por VRS inhibió IFN - β- e IFN – γ, activando mecanismos de transcripción
en macrófagos alveolares primarios y líneas celulares de macrófagos, incluyendo
la transactivación de importantes genes de la familia del receptor
Nod como el Nod1 y la clase II transactivador. VSR inhibió IFN -β - e IFN
- γ - por la activación transcripcional mediante dos mecanismos
distintos. VSR deteriora la señal de IFN -β- a través del Señalización
del Transductor y Activador de la Transcripción (STAT) -1 por intermedio
de un mecanismo que implica la inhibición de la fosforilización de la
tirosina quinasa 2. En contraste, la activación transcripcional alterada de VSR
- después de la estimulación IFN-γ- resultó de una reducción en la inter
acción nuclear (Interacción STAT1 con el coactivador
transcripcional), y fue correlacionado con el aumento de la fosforilación
de STAT 1b, un dominante negativo; variante del empalme de STAT 1, en respuesta
a IFN-γ. En apoyo de este concepto, la sobreexpresión de STAT
1b era suficiente para reprimir el IFN γ - mediado por la expresión del
transactivador clase II
Estos resultados demuestran que el VSR
inhibe la activación transcripcional mediada por IFNs en los macrófagos, y
sugiere que paramixovirus modulan un mecanismo de regulación importante,
que es crítico en la vinculación de los mecanismos de inmunidad
innata y adaptativa después de la infección. (45) Am J Respir Cell Mol Biol Vol 42. pp 404–414, 2010
Debemos conocer igualmente que uno de los rasgos
característicos de la infección por VSR es la gran cantidad de neutrófilos en
las vías respiratorias inferiores, una vez establecida la infección; también es
bien reconocido, que los neutrófilos y sus productos están presentes en las
vías respiratorias de los pacientes y modelos animales con bronquiolitis por VSR y también en el asma
inducida por el virus. Este cuerpo de
evidencia sugiere que los neutrófilos desempeñan un papel importante en la
patogénesis observada en las vías respiratorias de los niños afectados (49) Giselle
A. Funchal1, Natália Jaeger, Rafael S. Czepielewski, Mileni S. Machado y Col.Respiratory Syncytial Virus Fusion Protein R-4–Dependent Neutrophil Extracellular Trap Formation by Human Neutrophils.Plosonedoi:10.1371/journal.pone.0124082April9,2015.
Aparte de los
mecanismos tradicionales de la fagocitosis, la generación de especies reactivas
de oxígeno (ROS en ingles), y de-granulación, los neutrófilos puede también producir trampas
extracelulares de neutrófilos, una estrategia importante para inmovilizar y
matar a los patógenos
Quisiese recordar algunos aspectos
relacionados con INTERFERONES, para más adelante, hacer algunas
consideraciones que posiblemente nos ayuden a entender el porqué de la repetición
de los procesos respiratorios recurrentes en el niño. Los interferones
son unas proteínas producidas en forma natural por el sistema inmunitario
de la mayoría de los animales, como respuesta a agentes patógenos, tales como
virus e incluso ante células cancerígenas; los interferones son glicoproteínas de la
clase de las citoquinas; reciben su nombre, debido a su capacidad para
interferir en la replicación de los virus en las células hospedadoras. Se
unen a receptores en la superficie de las células infectadas, activando
diferentes vías de señalización, en las que participan diversas proteínas
antivirales (como la PKR), para impedir la replicación de una amplia variedad
de virus de ARN y ADN. Cumplen,
además, otras funciones: activan células inmunes,
como los macrófagos y las células NK; incrementan el reconocimiento de células
cancerígenas o infecciones, al dinamizar la presentación de antígenos a los
linfocitos T, y, finalmente, incrementan la capacidad de las células sanas para
resistir a nuevas infecciones víricas.
Ciertos
síntomas como el dolor muscular y la fiebre están relacionados con la
producción de interferones durante la infección. El descubrimiento de
estas moléculas, en 1950, proviene de la observación de que los individuos
infectados por un virus, son resistentes a
una segunda infección por mismo tipo de virus.
En los seres
humanos hay tres tipos principales de interferón:
- El primer
tipo está compuesto por 14 diferentes isoformas del interferón alfa, e
isoformas individuales beta, omega, épsilon y kappa.
- El segundo
tipo consiste en el interferón gamma.
- Recientemente
se ha descubierto una tercera clase de interferón, el Lambda, con 3
isoformas diferentes.
En la mayoría de
casos, la producción de interferón es inducida por otras citocinas, por
ejemplo, IL-1, IL-2 FNT, que son sintetizadas en respuesta a la aparición
de virus en el cuerpo. Su metabolismo y excreción se produce
principalmente en el hígado y riñones. Los interferones alfa y beta son
producidos por varios tipos celulares: las células T y las células B,
macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, y osteoblastos entre otras, y
son importantes componentes de la respuesta antiviral; estimulando a los
macrófagos al igual que las células NK; además son activos contra los
tumores.
El interferón
gamma participa en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria. En
los humanos, sólo hay un tipo de interferón gamma. Se produce en células T
activadas. El interferón gamma tiene efectos antivirales y antitumorales, pero
generalmente débiles. Sin embargo, potencia los efectos del interferón alfa y
beta. Desafortunadamente, el interferón gamma necesita ser liberado en el tumor
en dosis muy pequeñas y no es actualmente, muy útil en el tratamiento del
cáncer. El interferón gamma es segregado por las células Th1 y envía
leucocitos al punto de infección, dando como resultado una inflamación. También
estimula a los macrófagos para eliminar bacterias que han sido fagocitadas
Este interferón
es también importante en la regulación de la respuesta de las células Th2. Al estar
íntimamente relacionado con la respuesta inmunitaria, su producción puede
derivar en desórdenes inmunitarios.
El interferón Omega,
es segregado por los leucocitos en las infecciones virales y en los tumores.
El interferón
tiene 2 acciones básicas:
- Impide la
replicación en células infectadas que aún no han sido destruidas por la
acción vírica.
- Activa unos
linfocitos, denominadas NK (del inglés natural killer), capaces de
reconocer células infectadas por virus y eliminarlas.
El interferón
actúa en dos niveles: por un lado, evita la replicación vírica en células
aún sanas, y, por otro lado, favorece la destrucción de las células ya
infectadas. (50) - Novel delivery agents could mean a more targeted way to
turn off disease genes, Technology Review, April 29, 2008
Un anticuerpo
monoclonal es un anti cuerpo homogéneo, producido por una
célula híbrida producto de la fusión de un clon de linfocitos B,
descendiente de una sola y única célula madre y una célula plasmática tumoral
(Se usó o tomó células del Mieloma Múltiple que son células que pueden crecer
indefinidamente en cultivos) esta fusión hibrida (Hibridoma) pueden
multiplicarse rápida e indefinidamente, y pueden producir gran cantidad de
anticuerpos. Los hibridomas son suficientemente diluidos y cultivados para
obtener un número diferente de determinadas colonias, las cuales producen sólo
un tipo de anticuerpo; eso los hace ser anticuerpos idénticos,
porque son producidos por un solo tipo de célula del sistema
inmune, es decir, todos los clones proceden de una sola célula madre. Es
posible producir anticuerpos monoclonales que se unan específicamente con
cualquier molécula con carácter antigénico. Los investigadores Niels K. Jerne,
Georges Georges
Köhler y Cesar Milstein,
describieron la técnica que permitía el cultivo de hibridomas o células
híbridas de linfocitos B con células plasmáticas tumorales de mieloma múltiple.
Con esta fusión
de dos células, una programada para producir un anticuerpo específico pero que
no se multiplica indefinidamente (linfocito) y otra inmortal con gran capacidad
de crecimiento pero que no produce inmunoglobulina (célula de mieloma), se
combina la información genética necesaria para la síntesis del anticuerpo
deseado, y, una capacidad de síntesis proteica, permitiendo su multiplicación
indefinida tanto in vitro como in vivo. Por esta aportación a la ciencia Jerne,
Kölher y Milstein recibieron el premio nobel de Medicina en 1984.
Si una sustancia
extraña (antígeno) se inyecta o penetra en el cuerpo de un humano, alguna de
las células B de su sistema inmune se transformará en células
plasmáticas y empezarán a producir anticuerpos que se unirán a ese
antígeno. Cada célula B produce un solo tipo de anticuerpo, así
diferentes linfocitos B producirán anticuerpos estructuralmente diferentes que
se unirán a distintas partes del antígeno. Esta mezcla fisiológica natural de
anticuerpos es conocida como Antisuero policlonal.
En el ámbito de
la respuesta inmune específica de los organismos vertebrados, las
inmunoglobulinas (Ig) o anticuerpos (Ac) juegan un papel central. Estas
moléculas tienen la habilidad de reconocer específicamente y mediar la
eliminación de sustancias y organismos extraños, tales como toxinas bacterianas
y virus. Ello lo logran gracias a que, una vez que ligan el antígeno (Ag), los
Ac interactúan con receptores presentes en ciertas poblaciones celulares y con
moléculas del sistema de complemento, conduciendo a la activación de mecanismos
efectores que finalmente son los responsables de la mencionada
eliminación El doctor Cesar Milstein (
Argentino-Nacionalizado Inglés) escribió lo siguiente en 1984 respecto a lo que
ellos descubren (Anticuerpos monoclonales): “Imaginemos
una gran mezcla de sustancias químicas entre las cuales nos interesa sólo una
de ellas. Una sustancia entre millones y millones. Es como una aguja en un
pajar. Si tenemos un anticuerpo específico contra una sustancia, ese anticuerpo
puede funcionar como un imán capaz de ignorar la existencia del pajar y
reconocer exclusivamente la aguja. A los ojos de un anticuerpo, el pajar no
existe”. (80).
Milstein, Jerne y Köhler Los anticuerpos
monoclonales Editorial Médica Panamericana. 2007
La importancia de la producción
de anticuerpos monoclonales no se evidenció hasta 1987 cuando estos anticuerpos
se produjeron en forma regular en ratones y fueron utilizados, ya que son
anticuerpos de pureza excepcional, capaces de reconocer y unirse a un antígeno
específico. César Milstein.
Los anticuerpos monoclonales. La curiosidad
como fuente de riqueza. Conferencia dictada en la Facultad de Ciencias Exactas
y Naturales. Universidad de Buenos Aires. 15 de diciembre de 1999.
Más
recientemente, el desarrollo de la tecnología de anticuerpos monoclonales (AbM)
ha permitido la generación de anticuerpos específicos contra diversos antígenos
virales; el primer paso para
producir AbM es inmunizar a un ratón con un antígeno; cuando el ratón
comienza a producir anticuerpos contra el antígeno, se le remueve el bazo.
Luego se fusionan las células del bazo con células de una línea de mieloma que
no sea productora de anticuerpos y que se mantenga en cultivo. La nueva línea
celular proveniente de la fusión que sí produce
anticuerpos, se inyecta en el peritoneo de otro ratón y el fluido ascítico que
contiene los anticuerpos es colectado
Un enfoque radicalmente
diferente para abordar el problema de la humanización de los anticuerpos, es la
generación de hibridomas de ratón que produzcan anticuerpos totalmente humanos.
Para este propósito, las Ig nativas procedentes de ratones transgénicos, a los
cuales se les han reemplazado los genes de las regiones variables por humanas,
en las que los ratones llevan a cabo la recombinación de los genes VDJ
que son los responsables de la codificación y ensamblaje de las Ig; estos
anticuerpos producidos tienen una alta afinidad con secuencias terminales
humanas. Por otra parte, también se han construido cromosomas
artificiales de levadura (YAC) que albergan fragmentos grandes de los genes de
Ig de ambas cadenas pesadas y livianas humanas, los cuales se introducen en una
línea germinal de ratones para crear cepas de ratones capaces de producir
anticuerpos específicos totalmente humanos, generando ratones con la capacidad
de producir anticuerpos similares a los humanos, incluidos los procesos de
reorganización genética, ensamblaje y diversidad nucleotídica. El contar
con ratones que produzcan anticuerpos totalmente humanos, es una herramienta
invaluable dentro de la terapéutica y el uso clínico de los anticuerpos
monoclonales debido a que la preparación de anticuerpos monoclonales de
ratón, es un procedimiento que está bien establecido y ampliamente usado.
Los anticuerpos
monoclonales son glicoproteínas especializadas que hacen parte del sistema
inmune, producidas por las células B, con la capacidad de reconocer
moléculas específicas (antígenos). Los anticuerpos monoclonales son
herramientas esenciales en el ámbito clínico y biotecnológico, y han probado
ser útiles en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas,
inmunológicas y neoplásicas, así como también en el estudio de las
interacciones patógeno-hospedero y la marcación, detección y cuantificación de
diversas moléculas. Actualmente, la incorporación de las técnicas de
biología molecular e ingeniería genética y proteica han permitido ampliar el
horizonte de la generación de anticuerpos monoclonales y sus usos, y se han
encontrado técnicas como la hibridación, la quimerización; (anticuerpos
Quiméricos AcQ) (Quimera desde el punto de vista investigativo, es la
utilización de células genéticamente diferentes, en este caso: Humano y Murino
o ratón) la humanización y la producción de anticuerpos monoclonales
totalmente humanos(AcH). Esta es una de las áreas de mayor
crecimiento en la industria biotecnológica y farmacéutica; en el mercado se encuentran
una variedad de anticuerpos monoclonales aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) de los Estados Unidos para uso en humanos.(81) Nina Patricia
Machado, Germán Alberto Téllez, John Carlos Castaño Anticuerpos Monoclonales: Desarrollo Físico y Perspectivas
Terapéuticas; Infectio 2006; 10(3): 186-197
Mientras que
producir un AcQ es un procedimiento relativamente expedito, para los
investigadores, la creación de un AcH es, comparativamente, más laborioso,
consume un tiempo considerable y es un proceso en el cual, el objetivo
fundamental perseguido por la producción de un AcH, es, eliminar la
Inmunogenecidad del AcQ (82) Hakimi, J., R.
Chizzonite, D.R. Luke, P.C. Familletti, P. Bailon, J.A. Kondas, R.S. Pilson, P.
Lin, D.V. Weber, C. Spence y col. Reduced immunogenicity and improved pharmacokinetics of humanized
anti-Tac in cynomolgus monkeys. J Immunol.
1991. 147: 1352-9.
Un paso adelante
en los esfuerzos para reducir la inmunogenicidad de los AcMo múridos, lo
constituyó la creación de los Ac humanizados (AcH). La tecnología para la
producción de AcH fue desarrollada en el laboratorio de G. Winter en Inglaterra
poco después de la invención de los AcQ La ventaja de esto, es que
los epitopes asociados a las regiones M múridas, los cuales están presentes en
los AcQ, no se encuentran en los AcH. (83) Jones,
P.T., P.H. Dear, J. Foote, M.S. Neuberger y G. Winter. Replacing the
complementary determining regions in a human antibody with those from a mouse. Nature. 1986. 321: 522-
NOMENCLATURA DE LOS ANTICUERPOS
MONOCLONALES
Abreviaciones
colocadas al final del agente a utilizar como anticuerpo monoclonal, nos
conduce a información bien precisa sobre ellos.
- Mab =
anticuerpo monoclonal
- Ximab =
anticuerpo monoclonal quimérico
- Zumab =
anticuerpo monoclonal humanizado
- Cept
= significa la fusión de un receptor a la fracción FC de una IGg1 humana
IDENTIFICACIÓN SEGÚN LETRAS
Monoclonal = mab
u =
Humano
e = Hamster
o =
Ratón
i = Primate
a =
rata
xi = Quimera
zu = Humanizado
IDENTIFICACIÓN
SEGÚN A QUIEN ES DIRIGIDO EL ANTICUERPO:
Bac = bacterias
Cir =
cardiovascular
Col = Colon (Tumor)
Got = gonadal (Testículos)
Gov = gónadas (Ovarios)
vi = viral
Les = lesiones
Infecciosas
Tum = Tumores
Lim =
Immunomodulador
Mar = Mamario
mel = Melanoma
Pr(o)= Próstata
Anticuerpos
monoclonales contra el virus Sincicial respiratorio.
Los anticuerpos
monoclonales contra el Virus Sincicial Respiratorio (VSR) Es un anticuerpo
monoclonal humanizado tipo IgG1 que se dirige al epítopo o
epítope del sitio antigénico A- de la proteína de fusión(F) del VSR con
lo que inhibe su entrada a la célula previniendo la infección; es un anticuerpo
monoclonal producido por tecnología de ADN recombinante, con un anticuerpo
monoclonal murino; utilizado, para la prevención de la infección
del (VSR) en bebés Recién Nacidos Pre términos, pacientes con DBP (Displasia
Broncopulmonar), Recién nacidos con Cardiopatías complicadas, otros tipos
de malformaciones con alto riesgo y pacientes con Síndrome de Down.
Este AcM
fue denominado Palivizumab y fue autorizado
en junio de 1998 por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos,
para la prevención de la enfermedad grave del tracto respiratorio
inferior, causada por VSR en pacientes pediátricos que están en mayor
riesgo de enfermedad grave. Niños con enfermedades cardíacas
hemodinámicamente significativa." El uso de
palivizumab se aprobó con base en los resultados del estudio controlado El
doctor Joseph A. Bocchini Jr, Presidente del Comité de Academia Americana
de Pediatría (AAP) para enfermedades infecciosas 2009-2010, y colegas, escribe lo
siguiente:"La seguridad y eficacia han sido establecidas para niños
nacidos en o antes de 35 semanas de gestación, con o sin enfermedad pulmonar
crónica del prematuro y para los bebés y los estudios aleatorios de IMPACT-RSV, en el cual se
encontró que el fármaco disminuía las hospitalizaciones, en niños con historia
de ser pre término o prematuros y/o tener Enfermedad Pulmonar Crónica en 55% de
los casos.
Un segundo estudio, realizado en lactantes y niños
con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa, demostró 45%
de disminución en las hospitalizaciones atribuidas a VSR, en comparación con
placebo. Como palivizumab no es un derivado de inmunoglobulina humana, está
libre de contaminación con agentes infectantes. Por otra parte, no interfiere
con la respuesta inmune de otras vacunas, por lo que se ha convertido en la
profilaxis de elección. Dos estudios controlados, doble ciego y aleatorios han
demostrado su seguridad y eficacia en niños de alto riesgo. No se observaron
diferencias significativas con el grupo placebo en cuanto a efectos adversos
como eritema, dolor e induración en el sitio de inyección intramuscular. .
En cuanto al uso de palivizumab en pacientes con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, en un estudio aleatorio, doble ciego y controlado que se realizó entre 1998 y 2002, en el que se incluyó a 1.287 lactantes y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, productoras o no de cianosis, se encontró que: ninguna muerte fue atribuible a la droga en estudio; después de la cirugía cardíaca, el nivel plasmático de palivizumab bajó a 58%; la inmunoprofilaxis mensual en lactantes y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa fue segura y eficaz; las reacciones de hipersensibilidad graves fueron poco frecuentes (menos de una en 100.000 receptores), tanto en la dosis inicial como en las dosis posteriores de palivizumab; finalmente, los días de hospitalización se redujeron en 56% y los días de oxígeno, suplementario en 73% (84) Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics Vol. 102 No. 3 September 1, 1998 pp. 531 -537.
En cuanto al uso de palivizumab en pacientes con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, en un estudio aleatorio, doble ciego y controlado que se realizó entre 1998 y 2002, en el que se incluyó a 1.287 lactantes y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, productoras o no de cianosis, se encontró que: ninguna muerte fue atribuible a la droga en estudio; después de la cirugía cardíaca, el nivel plasmático de palivizumab bajó a 58%; la inmunoprofilaxis mensual en lactantes y niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa fue segura y eficaz; las reacciones de hipersensibilidad graves fueron poco frecuentes (menos de una en 100.000 receptores), tanto en la dosis inicial como en las dosis posteriores de palivizumab; finalmente, los días de hospitalización se redujeron en 56% y los días de oxígeno, suplementario en 73% (84) Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics Vol. 102 No. 3 September 1, 1998 pp. 531 -537.
En el 2008 siguiendo la
evaluación de los anticuerpos en la profilaxis de la infección por VSR, en
publicación hecha por (85) Asunción Mejias y
Octavio Ramilo, Review of palivizumab in the prophylaxis of respiratory
syncytial virus (RSV) in high-risk infants Biologics. 2008 Sep; 2(3): 433–439.
Donde analizan varios trabajos, de prestigiosos investigadores referentes
a la inmunización pasiva con anticuerpos policlonales, establecen que, IGIV-VSR es una
preparación humana de anticuerpos policlonal híperinmune
intravenosa que se preparó a partir de múltiples donantes. Fue autorizada
por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1996. Dos ensayos
multicéntricos, ensayos clínicos aleatorios demostraron que las
infusiones mensuales de esta (Inmunoglobulina Intra Venosa) IGIV de
750 mg / kg en los niños, ya sea con una prematuridad (≤35
semanas de gestación, <6 meses de edad) o Displasia Bronco
Pulmonar (DBP) (edad ≤24 meses) resultó en un 41% -63% de
reducción en la hospitalización por infección con VSR
(Groothuis et al 1993; PREVENT 1997). Un ensayo multicéntrico adicional
de VSR-IGIV en niños <48 meses de edad con
enfermedad cardíaca, mostró una disminución no significativa del 31%
en las hospitalizaciones por VSR. Un aumento significativo de los episodios de
cianosis y muertes relacionadas con la cirugía cardíaca se produjo entre los
niños con cardiopatía congénita cianozante y
cortocircuito de derecha a izquierda (Simoes et al 1998). Por lo tanto, VSR-IGIV no debe utilizarse en niños con cardiopatía congénita. Otros inconvenientes
de la profilaxis con VSR-IGIV incluyen la necesidad de un acceso
intravenoso; la carga de fluido (15 ml / kg) que se requieren para administrar
el fármaco, la posibilidad de transmisión de agentes patógenos transmitidos por
la sangre, y la interferencia con la respuesta de anticuerpos de vacunas a
virus vivo. Por otra parte, ya que es una preparación policlonal que también
ofreció protección contra una variedad de patógenos además de RSV. RespiGam,
la preparación de VSR-IGIV inicialmente autorizado, ya no se
comercializa en los EE.UU.; su uso ha sido sustituido por palivizumab.
En vista del alto costo o coste que tendría
su utilización masiva como profilaxis de la infección por VSR a
todos los niños, la Academia Americana de Pediatría (AAP) y su Comité de
directores, aprobó sin ningún conflicto de intereses con empresas comerciales,
las recomendaciones para el uso del Palivizumab, publicadas en (86) Updated Guidance for Palivizumab Prophylaxis Among
Infants and Young Children at Increased Risk of Hospitalization for Respiratory
Syncytial Virus Infection Pediatrics. 2014; 134:415-420, las
cuales me permito transcribir:
Recomendaciones específicas de la Academia
Americana de Pediatría (AAP)
(Editors'
Recommendations)
*-Dar la profilaxis con palivizumab en el primer
año de vida sólo para los bebés nacidos antes de 29
semanas de gestación o para aquellos con enfermedad congénita del
corazón, enfermedad pulmonar crónica, u
otras enfermedades crónicas.
*-Dar a los bebés que califican para la profilaxis en el primer año de vida, no más de 5 dosis, una mensual de palivizumab (15 mg / kg por dosis) durante la estación del VRS.
*-Lactantes, posibles beneficiarios, nacidos durante
la temporada del VSR pueden requerir menos dosis.
*- En el segundo año de vida, se recomienda la
profilaxis con palivizumab, sólo para los niños que
necesitaron oxígeno suplementario durante 28 días o más después del
nacimiento y que seguirán necesitando la intervención
médica (oxígeno suplementario, uso de corticosteroides
prolongado, o, el tratamiento con diuréticos).
*- No suministre profilaxis mensual en cualquier
niño que está hospitalizado por VSR.
*- Los médicos pueden considerar la profilaxis
para niños menores de 24 meses durante
el período de mayor infectividad,
si sabemos que son niños, profundamente inmunocomprometidos.
*- La utilización creciente de palivizumab para la prevención de VSR puede ser apropiado en los nativos de Alaska, y posiblemente en otras poblaciones de indios americanos seleccionados, teniendo en cuenta la carga de la enfermedad por VSR y los costos asociados con el transporte desde lugares remotos.
*- La utilización creciente de palivizumab para la prevención de VSR puede ser apropiado en los nativos de Alaska, y posiblemente en otras poblaciones de indios americanos seleccionados, teniendo en cuenta la carga de la enfermedad por VSR y los costos asociados con el transporte desde lugares remotos.
*- Como programa de Salud Pública, la AAP no
recomienda la profilaxis con palivizumab
para prevenir la enfermedad por
VSR.
*- Para reducir el riesgo con este virus y otras
infecciones virales, todos los recién nacidos, especialmente los bebés
prematuros, se debe ofrecer la lactancia materna y deben evitar la exposición al humo, evitar asistir donde
haya grupo grande de cuidado de niños en y
durante la primera
temporada de invierno; evitar que estén en contacto con personas
enfermas.
*-Además, los miembros del hogar deben ser
vacunados contra la gripe y practicar un
buena higiene de manos, en especial, cuando tenga enfermedad que
produzca tos.
*- "La gran mayoría de las hospitalizaciones
por VSR, ocurren entre los “recién
nacidos a término sanos", concluye el
informe técnico.
Quisiera recordar lo expuesto en parágrafos
anteriores, que en nuestro País, donde no existen estaciones marcadas, como en
los hemisferios Norte y sur, existe en forma endémica la infección por VSR, la
cual se exacerba al ingreso a guarderías, inicio de la escolaridad y/o al
regreso del período vacacional; por otra parte, el nacimiento de niños pre
término como los señalados por la AAP es bastante importante.
Me surgen interrogantes una vez revisado todos los
efectos de la infección por el VSR en los primeros seis meses de vida, con
todas las alteraciones que ocasiona sobre la inmunidad innata y
Adquirida. “Si el Palivizumab evita la infección en el período en el cual se
suministran las 5 dosis, lo que en términos de edad del niño son los seis
meses; ¿no estaremos ganando un tiempo útil del desarrollo inmunológico, (con
el uso del Palibizumab) para que las próximas infecciones que "obligatoriamente"
padecerá ese bebe, encuentren una respuesta más adecuada por parte de
ellos, y, así, tener menos problemas respiratorios recurrentes en el curso de
sus próximos años de vida? No he leído investigaciones al respecto.
Tratamiento usado:
Antes de entrar a
considerar el aspecto terapéutico de la infección por VSR, el cual lo haremos
en dos etapas: una primaria donde
hablaremos del cuadro agudo de Bronquiolitis en niños pequeños (lactantes) y
otra para los cuadros respiratorios recurrentes en toda la infancia. Quisiera que recordásemos lo siguiente: en
primer lugar que la
gravedad de la
bronquiolitis varía de leve a
grave; la mayoría de los bebés,
sufren una enfermedad auto limitada que puede ser tratada en forma ambulatoria, con seguimiento muy
cercano, para asegurar que no desarrollen dificultad respiratoria, sin requerir de oxígeno suplementario y se mantengan bien hidratado, y, por otra parte: Cuáles
son los efectos y posibles consecuencias
directas del VSR sobre las células
y epitelio respiratorio, que ya hemos
mencionado en el texto, las cuales resumo, pensando que nos muestran la
explicación sobre nuestras fallas y aciertos terapéuticos en el tratamiento de
esta afección.
1.- La gran mayoría de los
artículos publicados en la actualidad
referentes a la infección por el VSR, se inician de esta forma “Infección
por el virus Sincicial respiratorio (VSR) es una de las principales causas de
hospitalización infantil y una importante carga sanitaria y económica en todo
el mundo.” Otros la amplían mas “El
virus Sincicial respiratorio (VSR) es un agente causal importante de
infecciones respiratorias severas en la población pediátrica, en
inmunodeprimidos, niños con cardiopatías importantes y en ancianos; la
infección por VSR provoca una respuesta inmune adaptativa pobre; por lo tanto, las
infecciones ocurren en repetidas ocasiones a lo largo de la vida
2.- El
período de incubación de la infección primaria por el VSR es de
aproximadamente 5 días; niños hospitalizados con bronquiolitis, por lo general
ya han estado enfermos durante 3 a 6 días; el virus se replica en los
niveles superiores de las vías aéreas, y permanece detectable durante más
tiempo durante la infección primaria que en infecciones sucesivas; por tanto,
es posible que las respuestas elaboradas por las células T y B se
inicien en esos primeros días, y contribuyen a la enfermedad. La edad y la
genética sin duda afectan el equilibrio de la respuesta inmune durante la
infección primaria.
3.- En el período neonatal, las respuestas Th1 son
generalmente pobres o de corta duración y la producción de IL-12 muy
baja. Una posibilidad es que las respuestas tanto Th1 y Th2 se forman durante
la infección inicial; y que, la edad y la genética del huésped, afecten
seriamente el balance de la respuesta inmune durante esta primera
infección, ya que a las células Th1, el IL-4, le induce apoptosis en el
período neonatal.
4.- VSR, infecta primero las células epiteliales
respiratorias, induciendo un proceso antiviral mediada por interferón tipo I
(IFN) y además de genes inducidos a través de esos mismos IFNs-;
VSR estimula receptores Toll, (Toll Like Receptor TLR) TLR-4,
TLR-2, al mismo tiempo, sensores intracelulares inducidos por el
gen 1 del ácido retinoico (RIG-I) (abreviación en inglés) y
TLR-3, que conduce a la estimulación de muchos genes pro
inflamatorios dependientes del factor nuclear-kB.
5.- Citoquinas y quimiocinas o quemoquinas,
provocadas por acción del VSR, reclutan y activan los neutrófilos, monocitos,
eosinófilos, basófilos, células dendríticas, y células T, que además
de los macrófagos pulmonares fijos,(Residentes ) producirán mediadores
pro inflamatorios tales como: factor de necrosis tumoral-α ( FNT α) y la
ciclooxigenasa (COX) -2, que contribuye a las alteraciones subsecuentes
junto con los otros productos elaborados y activados por gran
variedad de estímulos que recibe durante la respuesta inmune.
6.- La fagocitosis de antígenos sirve como
estímulo inicial; sin embargo, su actividad puede aumentar el daño y
patología pulmonar.
7.- Numerosos virus infectan las células
epiteliales que recubren las vías respiratorias y el aumento de la
patogénesis se asocia con la propagación de la infección viral a los alvéolos.
8.- Polimorfo nucleares (PMN) son reclutados hacia
el tracto respiratorio de forma temprana durante las infecciones
virales, y, pueden contribuir a la respuesta inmune eficaz pero
también puede empeorar la patología.
9.- El Virus induce la diferenciación de CA- Mφ(
Macrófagos clásicamente activados) con un perfil de citoquinas Th1,
variando con su estimulación para que los macrófagos sean activados
alternativamente (AA-M φ ) con un perfil Th2, provocando de esta forma,
la liberación de IL-4 e IL-13, que traerá como consecuencia
la AA- Mφ.
10.- El virus Sincicial respiratorio,
inhibe mecanismos de señalización en las células epiteliales,
mediada por IFN.
11.- El
interferón tiene 2 acciones básicas: Impide la replicación en células
infectadas que aún no han sido destruidas por la acción vírica, y, activa
unos linfocitos, denominadas NK (del inglés natural killer), capaces de
reconocer células infectadas por virus y eliminarlas.
12.- VSR
también deteriora la inducción de una respuesta inmune adecuada de células T
para la presentación de antígeno por las células dendríticas infectadas
13.- Como resultado de la exposición e infección
de las células dendríticas, por el VSR, no ocurre la sinapsis
requerida entre estas dos células (CD y T Linfocito virgen); el deterioro
de la sinapsis inmunológica, contribuirá a la patogénesis de VSR,
ya que de esa forma, evade la inmunidad adaptativa y reduce la
eliminación viral
14.-Existe duda, referente a que ocasiona
la alteración en los canales epiteliales de transporte de sodio,
presentes durante la infección por VSR,(ENaC), ya que esta
alteración fisiopatológica, (ocasionada por el virus o producto del
proceso inflamatorio existente por la infección ) será la
responsable de una inadecuada movilización de estos iones, y, como
consecuencia de ello, se incrementa el líquido alveolar y bronquiolar,
imposibilitando la difusión del oxígeno y ocasionando hipoxemia severas
observadas durante los cuadros de Bronquiolitis en lactantes
15.- Bronquiolitis moderadamente severa, es
comúnmente asociada con signos de dificultad respiratoria, y las
decisiones de admisión a menudo se basan en la evidencia clínica de la
hipoxemia o por la medición de la saturación por debajo de 94% de oxígeno
realizada con un saturómetro.
16.- Otro aspecto importante es la acción
directa del VSR sobre el músculo liso bronquial y el receptor β2; este
virus puede infectar el músculo liso de nuestras vías aéreas, inhibe la
producción de cAMP, altera la densidad del Adreno receptor β2.
Esta alteración es la responsable, que ante cuadros de
Bronquiolitis, nebulizaciones con β2 estimulantes, no producen efectos
beneficiosos en el cuadro de dificultad respiratoria que presentan.
17.- Las proteínas virales ejercen múltiples efectos sobre la
biología de las células del huésped, las del VSR (NS) han sido
mostradas como un buen ejemplo de ellas; durante el ciclo vital del
virus, NS1 puede actuar como antagonista de la producción de Interferones tipo
I y III, alterando las vías de señalización para su elaboración,
inhibe la apoptosis, suprime la maduración de las Células dendríticas, además
regula la transcripción del mARN de las células del huésped.
18.- La
respuesta inicial a la infección viral en el pulmón y en otros lugares se
caracteriza por la producción de interferones (IFNs). Hay 3 tipos de IFN;
IFNs de tipo I (incluyendo IFN alfa [IFNα] e IFN beta (IFN β), los de tipo II
IFN gamma (IFN γ), y las recientemente descubiertas IFNs de tipo III IFN lambda
(IFN λ). Independientemente del tipo, los IFNs inducen respuestas
antivirales en células intrínsecas, activan las células asesinas naturales
(NK), macrófagos y células dendríticas (DC), y regulan la respuesta inmune
innata y adaptativa.
19.- El sistema 2 ', 5'-Oligoadenilato
sintetasa (OAS) / RNasa L, es una vía de inmunidad innata que responde a un
patrón molecular asociado a patógenos para inducir la degradación de los ARN
virales y celulares, y así, bloquear de este modo infecciones virales.
20.- Independientemente de lo disímiles que
son en su patogenia, muchos virus, por intermedio de sus proteínas No
estructurales, ejercen la función de inhibir el aspecto de la
inmunidad innata que hemos explicado, como mecanismo de preservación del
virus, resultando ser estructuralmente iguales; y su estructura química,
corresponde a un miembro de la súper familia de la
PHOSPHODIESTERASA (PDE) la cual desdobla o escinden
el 2 ', 5'-oligoadenilato (2-5A) sintetasa (OAS).
21.-La gravedad de
la infección por virus sincicial respiratorio en niños pequeños varía desde una
infección del tracto respiratorio superior, con pocas manifestaciones clínicas
o infecciones leves, a una severa infección del tracto respiratorio
inferior que pueden llevar a la hospitalización y en ocasiones hasta la
muerte. Hace años la Bronquiolitis era llamada Bronco alveolitis,
Bronquitis capilar, nombres estos que en la década de los 60 se cambió por
bronquiolitis, pero en todos los casos, los virus predominantemente
lesionan las vías aéreas terminales.
22.- Aceptando
que la bronquiolitis por VSR y sibilancias recurrentes en la infancia se
asocian, la cuestión fundamental es si la asociación es casual o causal
23.- Al considerar la contribución de VSR para el
desarrollo y expresión de síndromes similares al asma de la infancia, es útil distinguir
entre dos temas distintos en la hiperreactividad de las vías respiratorias: a)
papel potencial del VSR en la etiología de la enfermedad; y b) la
infección por VSR, que resulta en la exacerbación de la enfermedad (cuando la
base etiológica de asma infantil está en otra parte)
Ante la afección aguda causada por el VSR en un
lactante menor, el cuadro clínico como hemos comentado, veremos un
paciente de muy corta edad, generalmente sin apariencia de toxi- infección, con
tiraje supra, sub e intercostal, sin fiebre al inicio del proceso, con
sibilancias audibles sin estetoscopio y una vez que realizamos la auscultación,
comprobamos la presencia de sibilancias generalizadas, roncus, ruidos de
secreciones, y taquicardias. La palpación de abdomen nos puede evidenciar un
bazo palpable La saturación de Oxígeno estará baja, (recordemos que lo
normal es: de 96 a 100%). En algunos, la hipoxemia es tan
severa, que requiere de inmediato cuidados intensivos para su atención; se han
descrito que como consecuencia de la gran dificultad respiratoria se produce
presiones negativas intrapleurales muy elevadas que favorecen la aparición de
manifestaciones neurológicas, (Hipotonía, miradas fijas, convulsiones)
secundarias a secreción inapropiada de hormona anti diurética, lo que
debemos tener en cuenta al momento de la administración de líquidos endovenosos
Si practicamos Rx (Fig. 5) de tórax
encontraremos gran sobre distensión pulmonar o atrapamiento de aire, lo cual se
expresa radiológicamente, por la visualización de más de nueve arcos costales
posteriores, sobre el diafragma y en la radio lateral, aplanamiento de los
hemidiafragmas, en muchas oportunidades observamos áreas de Atelectasias sobre
todo del lóbulo superior derecho, y, en casos más complicados neumonías;
además, se han presentado como complicación, derrames pericárdicos,
demostrados por Eco cardiogramas
Fig. 5
A estos pacientes
tan delicados, debemos practicar todos los exámenes necesarios, que evidencien
sus alteraciones de: gases arteriales, electrolíticas, osmolaridad así como
densidad plasmática y urinaria, y hacer las correcciones, una vez
hospitalizados de urgencia. Se han establecido casi universalmente, unos
criterios académicos para el ingreso de estos pacientes y
así lograr disminuir su mortalidad.
Hospitalización
Criterios de
ingreso a unidad de cuidados intensivos
pediátricos
Taquipnea marcada
para su edad, dificultad respiratoria evidenciada por retracciones inter y
subcostales por el uso de músculos accesorios de la respiración,
aleteo nasal o cianosis. Saturación O2< 92-94% en aire
ambiente (presión arterial de oxígeno (PaO2) < 60 mmHg con O2 al 40%;
Presión arterial de dióxido de carbono (PCO2) > 65 mmHg; Ph ≤ 7,20 de
origen respiratorio o mixto
Edad < 6 meses
con rechazo parcial o total de la vía oral para su alimentación, lo cual
ocurre, como una consecuencia de la alta frecuencia respiratoria, lo que le
impide ingerir por boca, ya que le
imposibilita respirar, ambas cosas pueden condicionar deshidratación Bradicardia, Convulsión o sus
equivalentes: mirada fija, hipotonía
Condición
física que indique alto riesgo, Situación socioeconómica del entorno,
factores geográficos y dificultad de transporte, incapacidad de los padres
o cuidadores para evaluar la gravedad del niño
Hipoxemia:
suministrar una fracción inspiratoria de oxígeno, lo suficientemente alta como
para corregir la hipoxemia; en muchos casos, con solo cámara cefálica es
suficiente. Si la disnea se acompaña de hipercarbia por: Atelectasias,
neumonías, cuadros obstructivos muy severos, se hace necesario la ventilación
asistida.
Antibioterapia:
En casos de sospecha de complicaciones bacterianas, se indicará
antibioterapia, la cual ajustaremos según las características de las
lesiones radiológicas que observemos, el grupo etario al cual pertenece el
niño, lo cual utilizamos, como tratamiento empírico; si no mejora, se
harán rotaciones de antibióticos y nuevos ajustes, hasta obtener cultivos
del, o, los gérmenes causantes de la infección.
Desequilibrio
Hidroelectrolítico: corregir hiponatremia, y/o acidosis metabólica, si
están presentes.
Bronco
relajantes (B2 estimulantes) Conociendo los efectos del VSR sobre el
músculo liso bronquial, como descripto en el texto, no se justifica su uso, sin
embargo, la Academia Americana de Pediatría (AAP) considera que de haber
alguna respuesta positiva con su uso inicial, pudiesen seguirse el tratamiento
bronco relajante con B2 estimulantes publicado como
conclusiones sobre las terapias más
usadas para la Bronquiolitis (87) Pediatrics. 2010
feb; 125(2):342-9
Corticoides: Aunque la AAP concluye, que No hay mejoría en la
duración de la enfermedad u hospitalización, con su uso; (88) Melvin Wright, Charles J Mullett, and Giovanni Piedimonte, publican: Pharmacological management of acute bronchiolitis. Ther Clin Risk Manag. 2008 Oct.;
4(5): 895–903 lo siguiente. Los
corticosteroides se utilizan comúnmente en el
tratamiento de la bronquiolitis como
agentes anti-inflamatorios; su
uso, puede ser
tan alta como 60% de la terapia
para pacientes hospitalizados. La
elevada utilización puede ser debido a las similitudes de la bronquiolitis con el asma y al papel
que desempeñan los
corticosteroides en muchos niveles intracelulares para reducir la inflamación; además concluyen, que
los corticosteroides deben ser de
beneficio en la reducción de la
respuesta inflamatoria de las vías aéreas inferiores
contra las infecciones virales, y por esta razón, es por lo cual han sido
ampliamente prescrito por los
médicos. Pero en realidad, varios estudios y meta-análisis con corticosteroides, no han demostrado beneficios significativo
en los resultados de
casos clínicos agudos, ni a largo plazo, respecto a
las sibilancias
inducidas por virus, tanto si se administra por vía sistémica o inhalada.
Ribavirina
La
ribavirina es un medicamento antiviral que
tiene cierto efecto en las infecciones por VSR, utilizado desde hace unos años, luego de la aprobación por
FDA, pero que se encuentra en desuso en
el momento actual, porque su efectividad es controvertida y se han descrito
varios efectos lesivos tanto para
quienes lo reciben ( oral o tópica) al igual que la forma inhalada en los casos
de Bronquiolitis; además, su alto costo
hace casi prohibitivo su uso. La ribavirina
también conocida como virazole
es un nucleósido sintético en el que la base nitrogenada es la
triazolcarboxamida, que actúa como antiviral.
CONDUCTA ANTE LOS PROCESOS RESPIRATORIOS RECURRENTES.
Una de las características fundamentales
de la infección por el VSR, es la producción de un cuadro clínico
respiratorio, ( secundario a la inflamación crónica desarrollada luego de la
infección) responsable de múltiples consultas médicas pediátricas, que son
interpretadas, como afecciones de las más variadas etiologías, pero, si tomásemos en consideración que el VSR,
junto al Rinovirus, son los gérmenes más frecuente en la producción de las
infecciones respiratorias en el niño a nivel mundial, quizá, la orientación
terapéutica, se debería dirigir en
primer lugar a la inmunización de todos los niños en sus primeros seis meses de
edad, para evitar desde el punto de vista inmunológico, la perturbación de la
vía del Th1, y la desviación hacia la vía del Th2, lo que contribuye mucho, en la persistencia y recurrencia del cuadro
clínico. Estamos consientes de la no
existencia de vacunas capaces de impedir la infección, pero desearíamos que
la investigación en base a las proteínas producidas por el virus se ampliara
hasta las otras proteínas, ya que la
mayoría de las investigaciones se han
realizado sobre las proteínas G, F y SH (Small
Hidrophobic en Inglés) consideradas las más antigénicas. Sin embargo si analizamos la mayoría de las alteraciones causadas por
el VSR, casi todas, guardan relación con el efecto de las proteínas NS1 y NS2.
Estamos igualmente consientes de que para el inicio de la infección, el virus
utiliza las proteínas de unión (G) y fusión (F), las cuales resultan cruciales
para el origen de la infección.
Este cuadro clínico recurrente,
lo hemos mencionado en varias oportunidades, es interpretado casi siempre como
“asma,” “alergias respiratorias”
“bronquitis asmatiforme” etc.; y
vemos la similitud en cuanto al tratamiento suministrado internacionalmente a
estos pequeños pacientes; sin embargo,
en muchos adultos jóvenes oímos expresiones como estas: Yo fui
asmático hasta los 5años, otros los llevan más allá, 6,7,8,9,10 años, a
veces en las de sexo femenino nos dicen “después
que me desarrollé” (Menarquia) me desapareció el asma; muchos de estos
casos, sin haber recibido alguna forma racional de tratamiento que lo
explicase; otros refieren que sus madres les han dicho, que cuando eran niños fueron asmáticos. Este es el cuadro clínico, en el cual tratamos de utilizar en forma racional, un tratamiento que minimice su frecuente presentación y no lo mantenga en
sus primeros años, llevando un tipo de
vida limitado respecto a los otros niños.
Como todos los aspectos médicos
relacionado con el diagnóstico y tratamiento, debemos hacer un correcto interrogatorio cuando hacemos
la descripción de la enfermedad actual, ya que los padres, tratarán
de hacer ver que la afección tiene una semana, unos días o incluso un
mes, cuando en realidad tiene meses
haciendo manifestaciones respiratorias tipo tos nocturna, tos al reír, llorar o
correr, lo que muchos médicos interpretan como “ejercicio induciendo bronco
constricción”. Si somos más acuciosos,
veremos que el cuadro le fue transmitido en la guardería, un hermanito mayor,
sobrinos que ya asisten a la escuela, y
que se cumple un círculo vicioso entre niños enfermos y padres, otros familiares
y amigos cercanos que al mismo tiempo también tienen el mismo cuadro
respiratorio, el cual por su puesto es menos dramático por la amplitud de sus
vías aéreas comparadas con las diminutas de sus bebes, y en segundo lugar, el haber
padecido varios cuadros similares, le crea cierto nivel de anticuerpos
neutralizantes, que favorece su más o menos pronta resolución, pero no impide, el contagio hacia su hijo; una
vez concluido el interrogatorio, donde comprobamos no estar ante un niño cardiópata o con cualquier otra
enfermedad congénita o adquirida que se pueda manifestar con procesos
respiratorios recurrentes, procederemos al examen físico completo (Inspección,
palpación, percusión, auscultación, además de medir saturación de oxígeno) todo
ello nos permite quizá llegar a un diagnóstico posiblemente bastante acertado y
proponer una terapia que minimice la frecuencia de los cuadros clínicos y con
ello, probablemente evitar crisis de dificultad respiratoria que requieran
hospitalizaciones, con todo lo traumático tanto para el niño y sus familiares,
además de los coste que se derivan para padres y el estado.
Haremos dentro de lo posible, un sucinto resumen de cada una de la
medicación utilizada.
TRATAMIENTO INHALATORIO:
Esta
forma de tratamiento es la más usada a nivel mundial, tanto para el uso de
medicación anti inflamatoria (Corticoides) como para el tratamiento con
medicación bronco relajante, bien sea de acción corta, como de acción
prolongada (Beta dos (β2) inhalados); creo prudente, que tengamos una idea concreta
respecto a éste tipo de tratamiento, para así,
darle un uso más racional; todos
debemos tener en cuenta, los factores
que puedan afectar el depósito de los fármacos inhalados. Para el lector
interesado, una revisión completa de estos aspectos los consigue en: (89) Ana Fernández Tena y Pere Casan Clarà.
Depósito pulmonar de partículas
inhaladas. Arch
Bronconeumol. 2012; 48(7):240–246
Tamaño y forma de las partículas.
En función de su
tamaño y de su forma, las partículas se pueden depositar una vez
superado varios mecanismos chocando contra la pared de la vía aérea. Esto sucede
principalmente en las primeras generaciones bronquiales, en las que la
velocidad del aire es elevada y el flujo es turbulento. Este fenómeno afecta sobre todo a las partículas mayores de 10 µm, (1 µm = 0,001 mm) que van a quedar retenidas principalmente
en la región oro faríngea, en especial si el fármaco es administrado empleando
inhaladores en polvo o inhaladores en dispositivos presurizados.
Choque. Es el fenómeno físico por el que las
partículas de un aerosol tienden a no continuar con su trayectoria cuando
viajan por la vía aérea, en vez de seguir a las curvaturas del tracto
respiratorio. Las partículas que tengan suficiente peso (producto de la masa
por la velocidad) se verán afectadas por las fuerzas centrífugas en aquellos
puntos en que el flujo de aire cambie de dirección repentinamente
Sedimentación. Es el fenómeno físico por el que las
partículas con una masa suficiente se depositan por acción de la gravedad,
cuando el tiempo de permanencia en la vía aérea es
suficientemente largo. Predomina en las 5
últimas generaciones bronquiales, en las que la velocidad del aire es baja y,
por lo tanto, el tiempo de residencia se prolonga.
Suspensión. Es el fenómeno por el que las partículas
de un aerosol de desplazan de forma errática de un sitio a otro de las vías
aéreas. Sucede como consecuencia del movimiento browniano de las partículas y
se da en aquellas de tamaño inferior a 0,5 µm de DMMA cuando alcanzan los
espacios alveolares, en donde la velocidad del aire es prácticamente nula.
Estas partículas por lo general no llegan a depositarse y son expulsadas
nuevamente al
exterior con la espiración.
Las partículas de los fármacos
aerosolizados suelen poseer una forma uniforme, con simetría en varios planos,
y raramente tienen un tamaño inferior a 1 µm, por lo que los mecanismos
predominantes van a ser el choque y la sedimentación.
De modo general puede considerarse que las
partículas mayor de 10 µm se depositan en la oro faringe, las de 5-10 µm en las
vías aéreas centrales y las de 0,5-5 µm en las pequeñas vías aéreas y alvéolos.
Por lo tanto, para el tratamiento respiratorio tópico interesa emplear
partículas con un tamaño entre 0,5 y 5 µm. Es lo que se denomina fracción
respirable de un aerosol.
Velocidad del aire. Dado que las partículas son transportadas
en la vía aérea por una corriente de aire, sus trayectorias se van a ver
afectadas por las características de la misma. El flujo de aire en los pulmones
está determinado por el volumen corriente y la frecuencia respiratoria. Se ha
demostrado que en las 4 primeras generaciones de la vía aérea, para cualquier
tamaño de partícula, el depósito aumenta
según lo hace el flujo inspiratorio. Sin embargo, lo contrario sucede en las
últimas generaciones de la vía aérea, en donde el depósito de partículas es
inversamente proporcional a este flujo. Esto es debido a que el incremento del
flujo inspiratorio disminuye el tiempo de permanencia de las partículas en la
vía aérea, por lo que los efectos de la gravedad y del movimiento browniano van
a verse muy reducidos. Evidentemente, se precisa un flujo inspiratorio «mínimo»
capaz de arrastrar las partículas hacia el interior del árbol bronquial.
Geometría de las vías aéreas. Las probabilidades de depósito de las
partículas por choque, aumentan cuanto mayor es el tamaño de las propias
partículas, cuanto mayor sea el flujo de aire inspirado, cuanto mayor sea el ángulo
de separación entre dos ramas y cuanto más estrecha sea la vía aérea. En patologías como la bronquitis crónica o el
asma, que pueden alterar la arquitectura del pulmón por aparición de bronco
constricción, inflamación o acumulación de secreciones, se modifica el depósito
de los fármacos aerosolizados. La disminución del calibre de la vía aérea
aumenta la velocidad del aire, produciendo turbulencia en lugares en los que el
flujo es normalmente laminar. La obstrucción de la vía aérea también hace que
el aire tienda a desplazarse a zonas sin obstruir, por lo que el fármaco
inhalado también tenderá a depositarse mayoritariamente en las zonas sanas del
pulmón.
Grado de humedad.
Las partículas de fármaco de los aerosoles pueden ser
higroscópicas en mayor o menor medida; su significado es, la propiedad de
algunas sustancias de absorber o perder la humedad según el medio en que se
encuentran. Lo que les permite, que puedan aumentar o disminuir de tamaño al
penetrar en la vía aérea, con la consiguiente modificación del patrón de
depósito respecto a lo esperado inicialmente. El diámetro que alcanza una
partícula después de su crecimiento higroscópico depende de su diámetro. La
fracción de vapor de agua contenida en la vía aérea ha demostrado ser un factor
importante en relación con el aumento de las partículas del aerosol. En general
se considera que el crecimiento higroscópico afecta poco a las partículas con diámetro
inferior a 0,1 µm, mientras que es muy intenso en las partículas con uno superior
a 0,5 µm.
Estructura anatómica de las vías
aéreas, las cuales a partir de la tráquea, se desarrollan 22 generaciones de
bronquios, cada una con la mitad de la amplitud de la que las precedían, lo que
en el niño representan vías aéreas muy diminutas. En esta (figura 6) se aprecia
una BRONCOGRAFIA, en la cual se dibuja el árbol traqueo bronquial, y lo difícil
que partículas suministradas como tratamiento
inhalado llegue a vías aéreas terminales
Fig 6
El efecto de las terapias en forma de aerosol, depende
tanto de la dosis depositada, como de su distribución en el pulmón. Si un
aerosol se deposita en una dosis subóptima, o, en
una región del pulmón no afectada por la
patología a tratar, la efectividad del tratamiento se verá comprometida; en el
caso de los tratamientos inhalados en la infancia, corren el riesgo de no
actuar adecuadamente a pesar de cuanto se escriba respecto al resultado “extraordinario” de ese tipo de terapia; recordemos que la localización del proceso inflamatorio
desencadenado por el VSR, es
fundamentalmente bronquíolos terminales, y, el alcance de la medicación a ese
nivel es casi nulo, además, recordemos
lo mencionado respecto a los
efectos del VSR sobre el músculo liso bronquial. Se ha comprobado, que solo
un 10 a 14% del aerosol suministrado, alcanza las vías aéreas.
En la actualidad las técnicas más
empleadas para determinar la distribución de fármacos inhalados son la
gammagrafía y la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales
(SPECT- single photon emission computarized tomography en Inglés) en 3
dimensiones (3D), aunque otras técnicas, como la tomografía por emisión de
positrones (PET) y la resonancia magnética (RM), están cobrando fuerza. Estas
técnicas se emplean en combinación con fármacos o moléculas marcados
radiactivamente.
El isótopo más empleado en la gammagrafía
y en el 3D SPETC es el tecnecio-99m (99mTc), que se asocia al fármaco en
estudio pero sin formar parte del mismo. La gammagrafía proporciona imágenes planas
del pulmón, es decir, en 2 dimensiones (2D), y se ha empleado frecuentemente
para comparar la eficiencia del depósito pulmonar de aerosoles empleando
distintos dispositivos de inhalación, así como los efectos de diferentes
parámetros respiratorios y de la enfermedad pulmonar sobre el depósito. La
distribución del
fármaco por lo general se estudia según
zonas de interés, es decir, comparando la región apical con la basal, o una
distribución central con la periférica
Nebulizadores
Como es del conocimiento de todos aquellos que hacemos
indicaciones de nebuloterapia, los nebulizadores son básicamente de dos tipos,
los jet y los ultrasónicos. Los nebulizadores
permiten administrar dosis elevadas de fármacos
en pacientes sin capacidad de coordinación o de cooperación y permiten la administración de varias
sustancias mezcladas en una misma
solución; generalmente mezclamos: β2+Corticoides, antibióticos junto a β2 y/o mucolíticos,
y, otras combinaciones, por la
convicción de su gran utilidad y de que esa forma de tratamiento es quizá la más efectiva en
problemas pulmonares. El flujo
inspiratorio mínimo necesario para que el
aerosol producido por un nebulizador alcance los pulmones es de 6-8 l/min2. Sin embargo, se
producen elevadas pérdidas de fármaco al
quedar retenida gran parte de la medicación en el nebulizador en forma de
espacio muerto o al perderse en el aire ambiente durante la espiración, a
través de los orificios de la mascarilla. Se ha estimado desde hace más de 35 años, que tan solo el
10% de la dosis colocada inicialmente en el nebulizador, va a depositarse eficazmente en los pulmones. Las gotas grandes van a
quedar depositadas en la oro faringe, mientras
que las demasiado pequeñas penetran en los pulmones y vuelven a ser expulsadas
durante la espiración. El depósito pulmonar puede aumentarse modificando el
modo de inhalación del paciente. La
mayoría de los pacientes inhalan empleando
el volumen circulante propio. Si se realizan inhalaciones profundas seguidas de una apnea, la cantidad
de fármaco retenida en los pulmones
puede incrementarse hasta un 14-17%. (90) Gemci T, Ponyavin V, Chen Y, Chen H, Collins R. Computational model of
airflow in upper 17 generations of human respiratory tract. J Biomech. 2008;
41:2047– 54
Inhaladores con dispositivos presurizados (IDP)
Los inhaladores con dispositivos presurizados, son dispositivos para la administración de fármacos
aerosolizados que suministran una dosis
fija de fármaco en cada activación (generalizado el nombre de Puf ej. En cada Puf) Una pieza clave en este sistema, es la válvula dosificadora, pieza que permite
liberar en cada activación, una dosis
controlada y conocida del fármaco. El fármaco sale a una velocidad muy elevada, de más de 30
m/s, a través de una boquilla, y en
forma de partículas con un tamaño conocido de
entre 2 y 4 µm. Los IDP tienen
una serie de ventajas, como su pequeño
tamaño, que les hace muy manejables, la exactitud de la dosificación, y,
la capacidad de acoplarlos a cámaras
espaciadoras, Los principales inconvenientes son la dificultad para la sincronización activación-inhalación en
niños, y por ello la baja dosis que
alcanzan dentro de las vías aéreas, que se ha estimado en aproximadamente el
10-12% de la dosis emitida. La elevada
velocidad de salida y el gran tamaño de
las partículas generadas, ocasionan que más de la mitad impacte contra la región oro faríngea. Otro
inconveniente de los IDP es la posible
variación en la dosis liberada en cada activación si el dispositivo no se agita
correctamente.
Tradicionalmente el propelente empleado
eran los clorofluorocarbonos (CFC), pero debido a su efecto nocivo sobre la
capa de ozono han sido prohibidos por la Organización de las Naciones Unidas. El sustituto empleado actualmente en
los IDP son los hidrofluoroalcanos (HFA).
OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS.
CORTICOIDES
Después de los 12 meses hay 2 grupos de enfermedades
con sibilancias intermitentes en la infancia; (confundibles) por una parte, los
episodios de sibilancias leves en asociación con infecciones virales, en
general sin factores de riesgo para sensibilización atópica y que se vuelven
asintomáticos aproximadamente en su gran mayoría en la edad pre escolar
(sibilancias asociadas con cuadros virales; en nuestro caso VSR); por el otro,
sibilancias intermitentes, atopía, hiperreactividad de la vía aérea a diversos
estímulos, y, probabilidad de presentar episodios de
sibilancias después de la etapa preescolar (asma atópica? o el mismo VSR?). No
hay indicadores precisos, que permitan distinguir de algún modo,
entre las sibilancias asociadas con cuadros virales y el asma atópica.
Por ello, la terapia con corticoides por vía oral se justifica y es efectiva en el tratamiento de crisis de
sibilancias en el niño. Debe ser un tratamiento de corta duración (cinco a seis
días) y, suministrado en tres dosis. Hay un sin número de artículos, donde
algunos autores recomiendan una dosis diaria, para no interferir con el ritmo circadiano y minimizar los efectos
secundarios del medicamento, sin embargo también se ha comprobado que cursos
cortos de corticoides por vía oral, no alteran el eje hipotálamo hipofisario,
y, mantener unos niveles más altos de cortisol plasmático durante las noches y
madrugadas, ofreciendo al paciente quizá, una mejor acción anti inflamatoria a
nivel de las vías aéreas del niño; cuando creamos que realmente estamos frente a un niño
asmático, es más recomendable una dosis
y en otros casos dos dosis ( mañana y
tarde) sin suministrar en las noches;
esto permite un uso más prolongado del corticoide. Todo pediatra debe conocer: dosis, tipo de
esteroide a usar, cuánto tiempo a usarlo, en que paciente lo administrará, que
métodos utilizará para evaluar la evolución clínica del cuadro, dar información detallada a los padres, de
los efectos secundarios que puede ocasionar el medicamento, recomendar no
iniciar sin previa consulta médica este tipo de tratamiento.
ANTI HISTAMÍNICOS
En la práctica médica diaria, es muy frecuente ver
estos pequeños pacientes, recibir anti
histamínicos, tanto de primera como de segunda generación; estos son
fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades alérgicas; se trata de medicamentos cuya característica
común es la de inhibir los efectos de la histamina, ella actúa, a través de cuatro tipos distintos de
receptores: H1, H2, H3, y H4; los usados más frecuentemente en procesos
respiratorios, son los inhibidores de
segunda generación, por ser más selectivos
H1 y penetrar y actuar menos sobre el sistema nervioso central. La
literatura médica es bien específica en cuanto a su uso en casos de Rino conjuntivitis
alérgica o procesos alérgicos a nivel de piel, tipo urticariano, sin
embargo, vemos su exagerado uso a todas las edades
pediátricas y en muchos casos, por
tiempo no determinado, con resultados poco halagadores.
ANTILEUCOTRIENOS
Los antileucotrienos son fármacos sintetizados para
la inhibición de la 5-lipooxigenasa, bloquear la formación de leucotrienos y
antagonizar al receptor de cistenil-leucotrieno 1 (CysLT1). Se clasifican en
dos grupos en base a su mecanismo de acción, 1) los inhibidores de la 5-lipooxigenasa zileuton, 2) los antagonistas del receptor CysLT1,
zafirlukast, montelukast,
pobilukast y pranlukast. Montelukast se une con gran afinidad y
selectividad a los receptores de CysLT1 e inhibe la acción fisiológica de los
leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4.
En vista de la relación que frecuentemente se
establece entre la demostrada inflamación crónica desarrollada en las vías
aéreas luego de la infección por VSR y el asma y/o alergias en la infancia (
lactantes , y pre escolares
principalmente) y conociéndose la contribución que se le atribuye a los
leucotrienos en la exacerbación de la inflamación bronquiolar, el uso de antileucotrienos se ha generalizado, aunque no se ha logrado
demostrar la efectividad tanto en los
casos agudos de bronquiolitis, ni con su
uso a largo plazo, como actualmente se hace,
para “prevenir el desarrollo de asma bronquial,” en lugar de
usarse, para sus indicaciones muy
precisas como rinitis alérgicas y el asma inducida por aspirinas, donde han
demostrado ser de alguna utilidad. Se
administra por vía oral, en dosis única
indicándose en niños de 2 a 5 años, 4 mg; niños de 6 a 14 años 5 mg, y en adultos de 10
mg diarios. El montelukast, además, está siendo indicado, en pacientes con asma inducida por ejercicio,
asma moderada persistente, asma con alergia a la aspirina (91) Dr. Rubén E Vázquez García, Dr.
José Huerta López, Dr. Álvaro Pedroza Meléndez. Antileucotrienos, revisión de la
literatura Alergia Asma e
Inmunología Vol. 14, Núm. 2 pp
56-59 • Mayo-Agosto 2005
TEOFILINAS – O-
ANTIFOSFODIESTERASAS.
La teofilina (dimetilxantina) se
ha usado para tratar enfermedades de las vías respiratorias durante más de 80
años. Fue utilizado originalmente como un broncodilatador, pero para cumplir
este efecto, las dosis requeridas, son
elevadas, y, están asociados con efectos
secundarios frecuentes, por lo que su uso se redujo en la medida que los β
2 han sido utilizados como bronco relajantes mucho más eficaces.
Más recientemente, se ha de mostrado que tiene efectos antiinflamatorios a concentraciones más bajas.
El mecanismo molecular de bronco dilatación es
la inhibición de la fosfodiesterasa (PDE) 3, pero el efecto antiinflamatorio
se cree debido a la inhibición de
PDE 4 y la activación de la histona deacetilasa-2, dando como resultado el bloqueo de los genes pro inflamatorios
activados (92) Peter J. Barnes
Theophylline Am J Respir Crit Care Med Vol 188, Iss. 8, pp 901–906, Oct 15,
2013
La teofilina, promueve la apoptosis de los
neutrófilos, a través de una reducción
en la proteína anti apoptótica Bcl-2. (93) Chung IY, Nam-Kung EK, Lee NM, Chang HS, Kim
DJ, Kim YH, Park CS.The downregulation of Bcl-2 expression is necessary for
theophylline induced apoptosis of eosinophil. Cell Immunol 2000;
203:95–102.
También induce la apoptosis de los linfocitos T, reduciendo así
su supervivencia, y este efecto, parece
estar mediado a través de la inhibición de la PDE; al mismo tiempo, inhibe enzimas que se activan
por el estrés oxidativo y conduce a una
reducción en los niveles de Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NAD), resultando en una crisis de energía que
conduce a la muerte celular (94)
Moonen HJ, Geraets L, Vaarhorst A, Bast A, Wouters EF, Hageman GJ. Theophylline prevents NAD1 depletion via PARP-1 inhibition in human pulmonary epithelial cells. Biochem Biophys
Res Commun 2005; 338:1805–1810.
Este
medicamento, en concentraciones terapéuticas
bajas (+/- 3mg/Kg/p) activa histonas deacetilasas, (HDAC-2) sobre todo cuando se reduce su actividad por
el estrés oxidativo y reduce la
formación de peroxi-nitrito,
proporcionando así un mecanismo adicional para aumentar HDAC2. Estas acciones han hecho que siga
usándose, porque su mecanismo de acción, es independiente de su actividad
antifosfodiesterasa. (97) y su efecto inhibitorio sobre la liberación de mediadores a partir de
macrófagos alveolares, está influida por la inhibición de la actividad de PDE4, La inhibición de la PDE debe conducir a la
interacción sinérgica con β-agonistas, pero esto no se ha demostrado de forma convincente
in vivo o en
estudios clínicos.
Quizá en un futuro próximo, veamos artículos, donde
relacionen el uso de teofilinas como una forma de frenar la acción de las proteínas NS1 y NS2 cuyas estructuras básicas pueden ser
Fosfodiesterasas Todas estas
“nuevas” acciones de las Teofilinas,
hacen que se mantenga como una
alternativa terapéutica, cuando sabemos, que ninguno de todas las opciones que utilizamos, cumplen el papel que
deseamos para mejorar realmente la recurrencia del cuadro clínico
en los primeros años de vida, mientras se logre elaborar una vacuna, que hasta los momentos ha resultado esquiva a
los centros de investigación mundial, donde han tratado de elaborarla en base a
las proteínas estructurales mas
antigénicas: en especial G,F,SH, M etc., y a lo
mejor, las posibilidades están en las proteínas no estructurales NS1
y NS2.
ANTIBIOTERAPIA
La
azitromicina, reduce las
exacerbaciones pulmonares y mejora la función pulmonar en pacientes con FQ, modula la producción de oxidantes por parte de los neutrófilos y de la
síntesis de citoquinas pro inflamatoria;
además, los macrólidos se
acumulan dentro de los neutrófilos y macrófagos, y los niveles intracelulares son
marcadamente superiores a los niveles extracelulares. Los macrólidos reducen
la producción de citoquinas pro inflamatoria in vitro por los neutrófilos,
monocitos, células epiteliales y bronquiales presumiblemente, a través de la vía ERK 1/2.
(Extra celular-signal-regulated kinases en Ingles) estas son moléculas que están envueltas en la función de células bien
diferenciadas y muchos factores activan esta vía.
Macrólidos
también puede reducir la acumulación de neutrófilos mediante la inhibición de
las Moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 Intercellular adhesión
Molecule- en inglés) en las
superficies celulares epiteliales.
Además, los macrólidos pudiesen ejercer un efecto antibiótico, al reducir la carga bacteriana en las vías
respiratorias, con lo que
indirectamente podrían reducir la
inflamación.
La posibilidad cierta de desarrollar
resistencia bacteriana a este antibiótico, ha hecho que se investigue y se
logre la producción de un medicamento,
(CSY0073) similar a la Azitromicina, en su acción anti
inflamatoria, pero sin los efectos no
deseados de la Azitromicina ni su
acción anti bacteriana, lo que posiblemente
lo transforme a corto plazo, en
una buena opción terapéutica; A la espera de que esta posibilidad ocurra, la
azitromicina a bajas dosis, por
períodos razonables y seguimiento muy cuidadoso(97) Balloy A Deveaux, D Lebeaux, O Tabary, P le Rouzic, J M Ghigo,, Azithromycin
analogue CSY0073 attenuates lung
inflammation induced by LPS challenge British
Journal of Pharmacology (2014) 171 1783–1794
1783.
parece una opción aceptable, más por su efecto Inmunomodulador y anti inflamatorio en las vías aéreas,
producto de la inflamación crónica
producida por diferentes agentes dentro de ellos VSR. Que por su efecto
antibiótico.
PUNTOS CLAVES DE ESTA ACTUALIZACIÓN.
1.-La mortalidad por la Infección del VSR es baja
en Lactantes, Pre escolares, Escolares y adultos jóvenes.
2.- Los recién nacido Pre términos,
en especial los de muy bajo peso, y
los Ancianos, son los que pagan mayor tributo en cuanto a la
Mortalidad.
3.- Mientras no exista una Vacuna
realmente efectiva contra el VSR, todo Recién nacido Pre término, debe
recibir profilaxis con Palivizumab; en nuestro País, en cualquier época del año
que ocurra el nacimiento.
4.-El alto costo (Coste) de los anticuerpos monoclonales, en este
caso Palivizumab, imposibilita su uso para
niños menores de seis (6) meses, lo que protegería a este grupo
etario, de la infección; ya que se ha
comprobado, que cuando la infección
por VSR ocurre en este período, el
virus perturba el proceso inmunológico, alterando la vía del Th1, y, se
prioriza la vía del Th2, lo que ocasiona un proceso inflamatorio de las vías
aéreas, similar a los cuadros
alérgicos. Es posible, que de ser viable
su uso, estaríamos evitando muchos
procesos respiratorios recurrentes, una vez
superado la edad de los seis meses.
5.- Conocer si las
proteínas NS1 y NS2, del VSR,
poseen capacidad antigénica al igual que las proteínas G y F y si pueden ser inhibidas, y, de esa forma, el
organismo pudiese ante la primera infección por el virus, desarrollar o producir IFN s y las IgG para evitar infecciones repetidas ante
nuevas exposiciones al virus..
6.-Tener la certeza de que la
estructura química de las proteínas No estructurales del VSR, es una phosfodiesterasa, por las implicaciones terapéuticas que pueda
tener.
7.- La
utilización de compuestos similares a
la Azitromicina, pero sin sus efectos antibióticos, como una forma del
tratamiento anti inflamatorio de las vías aéreas.
|
||||||||||||||||
BIBLIOGRAFIA
1.- Ruslan
Medzhitov, Ph.d., and Charles Janeway, jr. Innate Immunity The new england journal of medicine. August
3. 2000
2,. (Structure, function and diversity of the healthy
human microbiome The Human Microbiome Project Consortium Nature 486, 207–214 (14 June 2012.
3.- Medzhitov
R, Janeway CA Jr. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Curr
Opin Immunol 1997; 9:4-9
4.- Oshansky
CM, Barber JP, Crabtree J,and Tripp
R. Respiratory
Syncytial Virus (RSV) F and G Proteins Induce IL-1 alpha, CC and CXC Chemokine
Responses by Normal Human Bronchoepithelial Cells. J
Infect Dis. 2010 Mar 5.
5.- Thomas R. Martin and Charles W. Frevert. (Innate Immunity in the Lungs. Proc Am Thorac Soc.
2005.
6.- Mantovani et al, Journal of Immunology. Volume
41, Issue 9, pages 2522–2525, September 2011.
(13) P G Holt, B W Robinson, M Reid, U R Kees, A Warton, et all Extraction of immune and
inflammatory cells from human lung parenchyma: evaluation of an enzymatic
digestion procedure. Clin Exp Immunol. Oct 1986; 66(1): 188–200.
7.-
Junaid Ziauddin and David S. Schneider Where Does Innate Immunity Stop and Adaptive
Immunity Begin? Cell Host & Microbe, Vol. 12, Issue 4, p521–530
Octuber 2012
8.- Kawai and Akira Toll-like receptors and their
crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity. 2011 May 27; 34(5):637-50.
9,. Tobias R. Kollmann, Ofer Levy, Ruth R., and Col. Innate Immune Sensing by Toll-like Receptors in Newborns and the
Elderly Immunity. Nov. 16, 2012; 37(5): 771–783 NIH public
access.
10.- Chang BA, Huang Q,
Quan J, Chau V, Ladd M, Kwan E, McFadden DE, Lacaze-Masmonteil T, Miller SP,
Lavoie PM. Early inflammation in the absence of overt infection in preterm
neonates exposed to intensive care. Cytokine. 2011;56:621–626.
11.- De Paepe ME, Hanley LC, Lacourse Z,
Pasquariello T, Mao Q. Pulmonary parrticipants in bronchopulmonary dysplasia? Pediatr.
Dev. Pathol. 2011;14:20–27.
[PubMed]
12.- Catherine M Greene, et al. , 2009 Toll Like
recptor in deseases of the Lung Royal
College of Surgeon Ireland.
14.- Dane Parker1 and Alice Prince AJRCMB Press. Publicado
el 17 de febrero de 2011.
15.- Fundamentos de Inmunobiologia Fernando
García Tamayo Universidad Nacional Autónoma de Méjico.
17.-
Antonio Serrano Hernández a Sección de Autoinmunidad,
Servicio de Inmunología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España.
18.- E. Fernández Mastache, A. González Fernández, S. Lorenzo Abalde Linfocitos T y
B. Clasificación. Receptores. Generación de diversidad: mecanismos
moleculares. Capacidades
funcionales : Medicine, ISSN 0304-5412, Serie 9, Nº. 33, 2005
19.- Hong Jiang, M.D., Ph.D., and Leonard Chess,
M.D. nejm.org march 16, (2006 )
20.- Ana Silva, Georgina Cornish1, Steven C. Ley, and
Benedict Seddon. NF-κB signaling mediates homeostatic maturation of new T
cells PNAS Published online February 18, 2014).
21.- Tracy Voss Condon y Col Lung dendritic cells at the innate-adaptive
immune interface: Journal of Leukocyte Biology Volume 90, November 2011.
22.- M. Yao, K., Chu, F. F., Randolph, G. J.,
Rudensky, A. Y., Nussenzweig, M. In vivo
analysis of dendritic cell development and homeostasis.Science 324, 392–397. (2009).
23.- Kapsenberg, M. L.
Dendritic-cell control of pathogen-driven T cell polarization. Nat.
Rev. Immunol. 3, 984–993(2003).
24.- Iwasaki, A. Mucosal dendritic cells. Annu.
Rev. Immunol. 25, 381– 418.
(2007).
25.- Holt, P. G., Strickland, D. H., Wikstrom,
M. E., Jahnsen, F. L. Regulation of immunological homeostasis in the
respiratory tract. Nat.Rev. Immunol. 8, 142–152. (2008) .
26.-
Zamaneh Mikhak, James P. Strassner, and Andrew D. Luste Lung dendritic cells imprint T cell lung
homing and promote lung immunity through the chemokine receptor CCR4. Journal
of Experimental Medicine August 19. 2013.
27.-
Susan D. Reynolds1, Heather M. Brechbuhl1, Mary Kathryn Smith and Col
Lung Epithelial Healing: A Modified Seed and Soil Concept. State of the Art.
Proc Am Thorac Soc Vol 9, Iss. 2, pp 27–37, May 1, 2012.
28.- Rachel L. Zemans, Peter M. Henson, Jan E. Henson, and William J. Janssen. Conceptual Approaches to Lung Injury and Repair Annals of the American
Thoracic Society, Vol. 12, No. Supplement 1 (2015), pp. S9-S15.
29.-
AJRCMB Articules in Press. Published on February 17, 2011 as
doi:10.1165/rcmb.2011-0011RT Copyright (C) 2011 by the American
Thoracic Society.
30.-
Host & Microbe 14 , 11 de September 2013 Celular ª 2013 Elsevier Inc. 229
Cell Host & Microbe)
31.- Spann KM, Tran KC, Chi B, Rabin RL, Collins PL. Suppression of the
induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of
human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages. J
Virol 2004; 78:4363–4369.
32.- R. Stokes Peebles, Jr. and Barney S.
Graham Pathogenesis of Respiratory
Syncytial Virus Infection in the Murine Model The Proceedings of the
American Thoracic Society 2:110-115 (2005)
33.-.Rémi
Villenavea, Surendran Thavagnanama,Severine Sarlanga,et all: In vitro modeling
of respiratory syncytial virus infection of pediatric bronchial epithelium, the
primary target of infection in vivo PNAS March 27, 2012 vol.
109 no. 13 5040–5045
34.- Spann KM, Tran KC, Chi B, Rabin RL, Collins PL. Suppression of the
induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of
human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages. J
Virol 2004;78:4363–4369.
35.- Riny Janssen, Jeroen Pennings, Hennie Hodemaekers, Annemarie Buisman, Marijke van OostenHost Transcription Profiles upon Primary Respiratory
Syncytial Virus Infection;, J. Virol. June 2007
vol. 81 no. 11 5958-5967.
36.- Fariba Rezaee1, Laura F. Gibson2, Debbie
Piktel2, Sreekumar Othumpangat1 and Giovanni Piedimonte1
Respiratory Syncytial Virus Infection in Human Bone Marrow Stromal Cells American
Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Vol. 45, pp. 277-286,
2011 )
37.- Johnson JE, Gonzales RA, Olson SJ, Wright PF, Graham BS. The
histopathology of fatal untreated human respiratory syncytial virus infection.
Mod Pathol 2007; 20:108–119.
38.- Rohwedder A, Keminer O,
Forster J, Schneider K, Schneider E, Werchau H. Detection of respiratory
syncytial virus RNA in blood of neonates by polymerase chain reaction. J
Med Virol 1998; 54:320–327.
39.- Meads MB, Hazlehurst LA, Dalton WS. The bone marrow
microenvironment as a tumor sanctuary and contributor to drug resistance.
Clin Cancer Res 2008; 14:2519–2526.
40.- Rezaee, Laura F. Gibson, Debbie
Piktel Sreekumar Othumpangat and Giovanni Piedimonte Respiratory
Syncytial Virus Infection in Human Bone Marrow Stromal Cells American Journal of Respiratory Cell and
Molecular Biology. Vol. 45, pp. 277-286, 2011)
41.- Peter J. M. Openshaw
Antiviral Immune Responses and Lung Inflammation after Respiratory Syncytial
Virus Infection. The Proceedings of the American Thoracic Society
2:121-125 (2005)
42.- Sigurs N. Epidemiologic and clinical
evidence of a respiratory syncytial virus-reactive airway disease link. Am J
Respir Crit Care Med 2001; 163:S2–S6.
43.- S ilvestri M, Sabatini F, Defilippi AC,
Rossi GA. The wheezy infant: immunological and molecular considerations. Paediatr
Respir Rev 2004; 5:S81–S87.
44.- Openshaw
PJM, Tregoning JS. Immune responses and disease enhancement during respiratory
syncytial virus infection. Clinical Microbiology Reviews (In press)
45.- Albert P. Senft, , Reed H. Taylor
Wanli Lei , Stephanie A. Campbell, et all. spiratory Syncytial Virus Impairs Macrophage IFN-α/β– and IFN-γ–Stimulated Transcription by Distinct Mechanisms
Am J Respir Cell Mol Biol Vol 42. pp 404–414, 2010.
46.- Nele Sigurs, Ragnar Bjarnason, Fridrik
Sigurbergsson, and Bengt kjellman.
Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Infancy Is an Important
Risk Factor for Asthma and Allergy at Age 7. American Journal of Respiratory
and Criticaal care medicine volume 161, issue 5 May 2000
47.-
Joanna P. Rzepka1, Anoria K. Haick1, and Tanya A.
Miura1 Virus-Infected Alveolar Epithelial Cells
Direct Neutrophil Chemotaxis and Inhibit Their Apoptosis Am J
Respir Cell Mol Biol. Vol. 46, Iss. 6, pp 833-841, jun 2012
48.-
K A Shirey, L M Pletneva, A C Puche, A D Keegan, G
A Prince, J C G Blanco and S N Vogel Control of RSV-induced lung
injury by alternatively activated macrophages is IL-4Rα-, TLR4-, and IFN-β-dependent Mucosal
Immunology (2010) 3,
291–300;
49.- Giselle A. Funchal1, Natália Jaeger, Rafael S.
Czepielewski, Mileni S. Machado y Col. espiratory Syncytial Virus Fusion
Protein Promotes TLR-4–Dependent Neutrophil
ExtracellularTrapFormation,byHuman..Neutrophils..Plosomedoi:
10.1371/journal.pone.0124082april9,2015.
50.-
- Novel delivery agents could mean a more targeted way to turn off disease
genes, Technology Review, April 29, 2008
51.- Pablo A. González, Carolina E. Prado, Eduardo D. Leiva, Leandro J. Carreño, Susan M. Bueno, Respiratory
syncytial virus impairs T cell activation by preventing synapse assembly with
dendritic cells. PNAS September 30, 2008
vol. 105 no. 39 14999-15004.
52.- Reinout A. Bem, Albert P. Bos, Roelie M.
Wo¨sten-van Asperen, Martijn Bruijn,
Potential Role of Soluble TRAIL in Epithelial Injury in Children
with Severe RSV Infection Am J Respir Cell Mol Biol Vol 42.
pp 697–705, 2010
53.-
Lan Chen,Weifeng Song, Ian C. Davis, Kedar Shrestha, Erik Schwiebert, Wayne M. Sullender, and Sadis Matalon.
Inhibition of Na+ Transport in Lung Epithelial Cells by
Respiratory Syncytial Virus Infection . Am. J. Respir. Cell Mol.
Biol. 40: 588-600. 2008
54.- Ian C. Davis, Eduardo R. Lazarowski, Fu-Ping Che, Judy M.
Hickman- Et All. Post-Infection A77-1726 Blocks
Pathophysiologic Sequelae of Respiratory Syncytial Virus Infection
Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 37: 379-386.2007
55.- Chen L1, Song W, Davis IC, Shrestha K, Schwiebert E, Sullender WM, Matalon S.
Inhibition of Na+
Transport in Lung Epithelial Cells by Respiratory Syncytial Virus
Infection Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 40: 588-600. 2009
56.- Paul E. Moore, Gary Cunningham, Mark M. Calder, Anthony D. DeMatteo,
Jr. Respiratory Syncytial Virus Infection Reduces β2-Adrenergic Responses in Human Airway Smooth
Muscle Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 35: 559-564. 2006)
57.-
Soluble respiratory Syncytial Virus Fusion Protein in the Fully Cleaved
pretriggered state is triggered by Exposure to low-Molarity Buffe J. Virol April
2011 vol.85 no8 3068 -3077
58.- Weining Wu, Kim C. Tran, Michael N. Teng, Kate J. Heesom, David A. Matthews, John N. Barr, and Julian A. Hiscox The Interactome of the Human Respiratory Syncytial Virus NS1 Protein
Highlights Multiple Effects on Host Cell Biology , J. Virol.
August 2012 vol. 86 no. 15 7777-7789
59.-
Samer Swedan, Alla Musiyenko and Sailen Barik Respiratory Syncytial Virus
Nonstructural Proteins Decrease Levels of Multiple Members of the Cellular
Interferon Pathways▿ J. Virol.
October 2009 vol. 83 no. 19 9682-9693
60.- Michelle Goritzka, Lydia R. Durant, Catherine Pereira, Samira Salek-Ardakani*, Peter J. M. Openshaw and
Cecilia Johansson Alpha/Beta Interferon Receptor
Signaling Amplifies Early Proinflammatory Cytokine Production in the Lung
during Respiratory Syncytial Virus Infection Journal of Virology p. 6128–6136 June 2014 Volume 88 Number
11
61.-
Durbin RK, Kotenko SV, Durbin JE... Interferon induction and function at
the mucosal surface. Immunol. Rev. 255:25–39. 2013.
62.- Michelle Goritzka, Lydia R. Durant, Catherine Pereira, et All. Alpha/Beta Interferon Receptor Signaling Amplifies
Early Proinflammatory Cytokine Production in the Lung during Respiratory
Syncytial Virus Infection Journal of Virology p. 6128–6136 June 2014
Volume 88 Number 11.
63.- Robert H. Silverman y col . Viral
Encounters with 2′,5′-Oligoadenylate Synthetase and RNase L during the
Interferon Antiviral Response J. Virol. December 2007 vol. 81 no. 23 12720-12729+
64.- Zhao L,
et al. (2012) Antagonism of the interferon-induced OAS-RNase L pathway by
murine coronavirus ns2 protein is required for virus replication and liver
pathology. Cell Host Microbe 11(6):607–616.
65.-
Jeon Y, Heo Y, Kim C, Hyun Y, Lee T, Ro S, Cho J. "Phosphodiesterase:
overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent
progress in drug development". Cell Mol Life Sci 62 (11): 1198–220. (2005)
66.- Kirsten M Span, Kim C Tran, and Peter
L Collin.Effects of Nonstructural Proteins NS1 and NS2 of Human Respiratory
Syncytial Virus on Interferon Regulatory Factor 3, NF-κB, and Proinflammatory Cytokines Journal of Virology, 9: 5353-5362 .2005
67.- .Prendergast C and Papenburg J. Rapid
antigen-based testing for respiratory syncytial virus. Future Microbiol. (2013)
8 (4) ,435-44.
68.- Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, et al.
Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of
antigenic inactivated vaccine. Am J Epidemiol 1969; 89:422–34.
69.- Lia M. Haynes Progress and Challenges in
RSV Prophylaxis and Vaccine Development Centers for Disease Control
and Prevention, National Center for Immunization and Respiratory Diseases,
Division of Viral Diseases, Atlanta, Georgia The Journal of Infectious
Diseases 2013;208(S3):S177–83.
70.- Jens Loebbermann, Lydia Durant y
Col Defective immunoregulation in RSV vaccine-augmented viral
lung disease restored by selective chemoattraction of regulatory T cells
Pnas February 19, 2013 vol. 110 no. 8
71.-. Roymans D, Koul A. Treatment of Respiratory
Syncytial Virus Infection: Past, Present and Future. In: Resch B, ed.
Human Respiratory Syncytial Virus Infection, Rijeka, Croatia. In Tech
2011; 197–215.
72.- Hurwitz JL. Respiratory syncytial virus
vaccine development. Expert Rev Vaccines 2011; 10:1415–33.
73.-
. Kurt-Jones EA, Popova L, Kwinn L, et al. Pattern recognition receptors
TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nat Immunol
2000; 1:398–401.
74.- Castilow EM, Olson MR, Varga SM. Understanding
respiratory Syncytial virus (RSV) vaccine-enhanced disease. Immunol Res
2007; 39:225–39
75.- Progress and Challenges in RSV Prophylaxis
and Vaccine Development The Journal of Infectious Disease 2013
208 (suppl_3) S177-S183 .
76.- Tayyari F, Marchant D, Moraes TJ, Duan W, Mastrangelo
P, Hegele RG. Identification of nucleolin as a cellular receptor for
human respiratory syncytial virus. Nat Med 2011; 17:1132–5.
77.- Nathan D. Pennock, Laurent Gapin, and Ross M.
Kedl1 en Denver; IL-27 is
required for shaping the magnitude, affinity distribution, and memory of T
cells responding to subunit immunization Proc Natl Acad Sci U S
A. 2014 Nov 18; 111(46): 16472–16477.
78.- Rino Rappuoli , Mariagrazia Pizza, Giuseppe Del Giudice, and Ennio De
Gregorio Vaccines, new opportunities for a new society PNAS 26 de
agosto 2014 vol. 111 no. 34. Vaccines, new opportunities for a new
society
79.- Man Sung, Marguerite Deschamps, Richard j.
Whitleyt, and Cary Queen. Humanized antibodies for antiviral therapy Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 88, pp. 2869-2873, April
1991.
81.- Nina
Patricia Machado, Germán Alberto Téllez, John Carlos Castaño Anticuerpos
Monoclonales: Desarrollo Físico y Perspectivas Terapéuticas; Infectio 2006;
10(3): 186-197.
82.-
Hakimi, J., R. Chizzonite, D.R. Luke, P.C.
Familletti, P. Bailon, J.A. Kondas, R.S. Pilson, P. Lin, D.V. Weber, C. Spence
y col. Reduced
immunogenicity and improved pharmacokinetics of humanized anti-Tac in
cynomolgus monkeys. J Immunol. 1991. 147: 1352-9.
83.-
Jones, P.T., P.H. Dear, J. Foote, M.S. Neuberger y G. Winter. Replacing the complementary
determining regions in a human antibody with those from a mouse. Nature. 1986. 321:
522-
84.-
Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody,
Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk
Infants The
IMpact-RSV Study Group. Pediatrics Vol. 102 No. 3 September 1, 1998 pp. 531
-537.
85.- Asunción Mejias y Octavio Ramilo, Review of
palivizumab in the prophylaxis of respiratory syncytial virus (RSV) in
high-risk infants Biologics. 2008 Sep; 2(3): 433–439.
86.- Updated
Guidance for Palivizumab Prophylaxis Among Infants and Young Children at
Increased Risk of Hospitalization for Respiratory Syncytial Virus
Infection Pediatrics. 2014; 134:415-420.
87.- Pediatrics. 2010 feb; 125(2):342-9
88.- Melvin Wright, Charles J Mullett, and Giovanni Piedimonte,
Pharmacological management of acute bronchiolitis. Ther Clin Risk Manag. 2008
Oct.; 4(5): 895–903.
89.-
Ana Fernández Tena y Pere Casan Clarà. Depósito pulmonar de partículas inhaladas.
Arch Bronconeumol. 2012; 48(7):240–246.
90.- Gemci T, Ponyavin V, Chen Y, Chen H, Collins R.
Computational model of airflow in upper 17 generations of human respiratory
tract. J Biomech. 2008; 41:2047– 54
91.- Dr.
Rubén E Vázquez García, Dr. José Huerta López, Dr. Álvaro Pedroza
Meléndez. Antileucotrienos, revisión de
la literatura Alergia Asma e
Inmunología Vol. 14, Núm. 2 pp
56-59 • Mayo-Agosto 2005
92.- Peter J. Barnes Theophylline Am J Respir Crit
Care Med Vol 188, Iss. 8, pp 901–906, Oct 15, 2013
93.- Chung IY, Nam-Kung EK, Lee NM, Chang HS, Kim DJ,
Kim YH, Park CS.The downregulation of Bcl-2 expression is necessary for
theophylline induced apoptosis of eosinophil. Cell Immunol 2000; 203:95–102..
94.- Moonen HJ, Geraets L, Vaarhorst A, Bast A, Wouters
EF, Hageman GJ. Theophylline prevents NAD1 depletion via PARP-1 inhibition in human pulmonary epithelial cells. Biochem
Biophys Res Commun 2005; 338:1805–1810.
95.- Chappell
KJ, Brealey JC, Mackay IM, Bletchly C, Hugenholtz P, Sloots TP, Sly PD and Young PR. Respiratory Syncytial Virus Infection is Associated
with Increased Bacterial Load in the Upper Respiratory Tract in Young
Children. J. Medical Microbiol Diagnosis July 05, 2013.
96.- Felix
Ratjen, MD; Lisa Saiman, MD; Nicole Mayer-Hamblett, PhD; Larry C. Lands, MD,
PhD;Margaret Kloster , MS ; Valeria Thompson , MS and
Col. Effect of Azithromycin on Systemic Markers of
Infl ammation in Patients With Cystic
Fibrosis Uninfected With Pseudomonas aeruginosa CHEST 2012; 142(5):1259–1266.
97.- Balloy A
Deveaux, D Lebeaux, O Tabary, P le Rouzic, J M Ghigo,, Azithromycin
analogue CSY0073 attenuates lung
inflammation induced by LPS challenge British
Journal of Pharmacology (2014) 171 1783–1794
1783.
